利妥昔单抗治疗导致类风湿性关节炎和原发性胆汁性肝硬化罕见关联：病例报告
抽象的
原发性胆汁性肝硬化是一种自身免疫性疾病，往往会发展为纤维化和肝硬化，并导致肝功能衰竭。原发性胆汁性肝硬化通常与其他非肝性自身免疫性疾病有关。有研究表明，1.8% 至 5.6% 的原发性胆汁性肝硬化患者可能同时患有类风湿性关节炎，但支持这种关联的数据很少。其病因和发病机制尚不完全清楚，且有多种因素与此有关。治疗管理必须考虑这两种病理。
我们描述了一名 60 岁摩洛哥女性的病例，她患有严重的侵蚀性类风湿性关节炎和原发性胆汁性肝硬化，接受利妥昔单抗治疗。在治疗期间，我们观察到她的类风湿性关节炎有良好的临床和生物学反应，但肝功能检查结果持续异常。
B 细胞似乎在类风湿关节炎和原发性胆汁性肝硬化的发病机制中发挥了重要作用。需要进一步研究以更好地确定利妥昔单抗在这两种疾病中的治疗作用。
介绍
原发性胆汁性肝硬化 (PBC) 是一种自身免疫性疾病，其特征是胆管慢性破坏，可导致肝硬化。它可以伴随或先于各种自身免疫性疾病发生[1]。70% 的 PBC 患者可能患有干燥综合征[2]，约 10% 的患者患有自身免疫性甲状腺疾病，15% 的患者患有系统性硬化症[3]。PBC 与类风湿性关节炎 (RA) 的关联很少见，而 PBC 在 RA 中的真实患病率尚不清楚[4]。这可能会带来一些治疗和诊断挑战。在这两种疾病中，B 细胞在发病机制中都发挥着重要作用[5]。我们描述了一个使用利妥昔单抗治疗的 PBC 和 RA 患者的不寻常病例。
病例介绍
一名 60 岁女性于 2004 年被诊断患有原发性胆管炎。诊断依据是肝活检病理学，该病理学显示非化脓性胆管炎征象，无纤维化或肝硬化，实验室检查显示碱性磷酸酶水平高（正常上限的四倍）和谷氨酰转移酶水平高（正常上限的三倍）；2 型抗线粒体抗体阳性（1:640），乙型肝炎和丙型肝炎血清学检测阴性。她接受了熊去氧胆酸 (UDCA) 治疗，剂量为 12 毫克/千克（600 毫克/天），肝病部分消退。一年后，我们的患者出现小关节和大关节变形性多关节炎。入院体格检查发现九个关节患有滑膜炎，七个关节疼痛，双侧尺骨偏斜手畸形，Z 形拇指畸形，手腕、肩部和左臀部活动受限。
实验室检查显示，该患者有炎症综合征，发病后 1 小时内红细胞沉降率为 81 毫米，C 反应蛋白水平为 14 毫克/升。类风湿因子阳性，为 143IU/L，抗瓜氨酸化蛋白抗体水平为 798UI/mL。X 光片显示掌指关节和跖趾关节糜烂，双侧腕骨和跗骨，寰枢关节脱位，左侧髋部炎。根据这些临床、生物学和放射学证据，诊断为活动性重度 RA。我们的患者接受了低剂量甲氨蝶呤 (MTX; 7.5 毫克/周) 联合利妥昔单抗 (两次剂量 1000 毫克，间隔两周) 治疗，经过五个月的随访 (疾病活动性评分 28 为 2.8)，该疗法对她的关节炎有良好的效果，但她的肝功能检查仍然异常。
讨论
PBC 与 RA 的关联罕见且不明确，尽管自 20 世纪 70 年代以来已有多项研究指出二者可能存在关联。然而，PBC 在 RA 中的真实患病率尚不明确。一项针对 172 名 PBC 患者的研究证实，相当大比例的 PBC 患者患有自身免疫性风湿病[6]。我们发现硬皮病是与 PBC 相关的最常见的结缔组织疾病[3–6]。在一项日本研究中，54 名 PBC 患者中有 3 名患有多关节炎，尽管作者并未具体说明是否符合 RA 标准[7]。研究表明，PBC 患者中 RA 的患病率为 1.8% 至 5.6%[6]。需要进一步研究以确定这两种疾病之间的关系；特别是需要调查大型 RA 患者队列中 PBC 的发病率。
本文描述的病例说明了 RA 与 PBC 之间可能存在关联。PBC 的病因和发病机制尚未完全清楚，目前已发现多种因素。其中，有人认为 B 细胞在 PBC 的诱发中可能发挥不同的作用[3–8]。已证实 B 细胞和 T 细胞均对线粒体内膜酶丙酮酸脱氢酶复合物的 E2 亚基产生反应，且与 PBC 的发病机制有关[9]。PBC 的血清学特征是存在抗线粒体自身抗体，尤其是抗丙酮酸脱氢酶复合物的 E2 亚基抗体，90% 至 95% 的 PBC 患者均存在此类抗体。此外，PBC 患者的血清总免疫球蛋白 M 水平通常升高，与健康对照组相比，PBC 患者的 B 细胞在受到 CpG-B 刺激时产生的免疫球蛋白 M 量明显更多[10]。此外，抗分化簇 20 单克隆抗体治疗可改善肝脏炎症，支持 B 细胞靶向治疗 PBC 的潜在作用机制。
PBC 与 RA 之间的关联引发了人们对 RA 药物肝毒性的质疑[11]。在本例中，我们研究了利妥昔单抗（一种抗分化簇 20 单克隆抗体）与低剂量 MTX 在 PBC 和 RA 患者中对安全性和免疫选择性 B 细胞耗竭的影响。
MTX 之前已被用于治疗 PBC，尤其是在常规 UDCA 单药治疗无效的情况下[4–11]。虽然有相互矛盾的数据报告，但最近的一项为期 10 年的随访研究表明，就无需肝移植的生存率而言，MTX 加 UDCA 比单独使用 UDCA 更有效[4]。
在一项开放性研究中，6 名对 UDCA 反应不完全的 PBC 患者接受了两次 1000mg 利妥昔单抗治疗，每次间隔两周，并随访 52 周。该研究结果表明，利妥昔单抗对 PBC 患者的安全性和耐受性与对其他适应症患者一样好，这表明利妥昔单抗对这类对 UDCA 反应不佳的患者具有潜在的治疗效果[5]。另一例报告的是一名 50 岁的 RA 和 PBC 患者接受了利妥昔单抗治疗，在治疗的前六个月内临床和实验室检查结果均有所改善[12]。对于该患者，我们使用了少量 MTX（7.5mg/周）联合两次 1000mg 利妥昔单抗治疗，每次间隔两周。经过五个月的随访，我们观察到她的 RA 临床和生物学反应良好，尽管她的肝功能检查结果持续异常。
促炎细胞因子肿瘤坏死因子 α 似乎在 RA 和 PBC 的发病机制中发挥了重要作用。Spadaro 等人描述了一名 46 岁 RA 和 PBC 患者的病例，该患者接受了抗肿瘤坏死因子治疗[13]。在英夫利昔单抗治疗期间，作者观察到临床反应不佳且肝功能测试异常持续存在。在英夫利昔单抗中断后，患者的碱性磷酸酶水平下降，并在开始使用依那西普时几乎达到正常值。与英夫利昔单抗相比，依那西普在 30 个月的随访中将患者的肝酶水平维持在正常范围内并控制了关节炎[13]。另有两例病例报告，患者接受依那西普和 MTX 4mg/周治疗，疾病活动度和肝功能显著改善，并在开始使用依那西普一年后维持[14,15]。
我们的病例报告表明，需要进行进一步研究来确定哪种治疗方法最安全，并能对两种疾病表现出

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