一名患有 Ib 型糖原累积病的患者在接受粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 治疗 14 年后，出现携带 7 号单体和 t(3;8)(q26;q24) 易位的急性髓系白血病 (AML)：病例报告
抽象的
糖原累积病 Ib 型是一种常染色体隐性遗传的糖原代谢障碍，由 11q23 染色体上的葡萄糖-6-磷酸转位酶基因突变引起，导致糖原分解和糖异生紊乱。除了肝肿大、生长迟缓、低血糖、高乳酸血症、高尿酸血症和高脂血症外，患者还患有中性粒细胞减少症，并伴有功能缺陷，容易引发严重感染。为了减轻这些并发症，长期使用粒细胞集落刺激因子治疗很常见，但这会增加患有遗传性骨髓衰竭（如严重先天性中性粒细胞减少症）的患者患急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征的风险。这些骨髓恶性肿瘤的发病与涉及 7 号染色体的细胞遗传学畸变有关。此外，已知粒细胞集落刺激因子可在体外刺激 7 号单体细胞增殖。据我们所知，我们首次报告了一例 Ib 型糖原累积病患者的病例报告，该患者在连续使用粒细胞集落刺激因子治疗 14 年后患上了急性髓系白血病，该病具有典型的 7 号单体和急性髓系白血病相关易位 t(3;8)(q26;q24)。
一名 28 岁的土耳其男性，患有 Ib 型糖原累积病，因呼吸困难和疲劳加剧入院。他还出现牙龈出血、腿部骨痛、盗汗、反复发热（体温高达 39°C）和肝脾肿大等症状。
入院当天的血细胞计数显示全血细胞减少，分化计数显示原始细胞为 30%。骨髓活检显示骨髓细胞增多，三种细胞系均有发育不良特征，原始细胞计数为 20%。经典细胞遗传学分析以及荧光原位杂交显示 7 号单体性，存在 t(3;8)(q26;q24) 易位。根据这些发现，诊断为急性髓系白血病。
我们的观察表明，对于长期接受粒细胞集落刺激因子治疗严重中性粒细胞减少症的 Ib 型糖原累积病患者，应定期进行骨髓检查（包括细胞遗传学分析），因为这种治疗也可能增加患急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征的风险。
介绍
糖原累积病 Ib 型 (GSD-Ib) 是 12 多种遗传性糖原代谢疾病之一，是一种常染色体隐性遗传病，由 11q23 染色体上的葡萄糖-6-磷酸转位酶 (G6PT) 基因突变引起。由于 G6PT 缺乏，糖原分解和糖异生受到干扰。患者会出现肝肿大、生长迟缓、低血糖、高乳酸血症、高尿酸血症和高脂血症。该病的另一个特征是中性粒细胞减少症，伴有功能缺陷，易患严重感染，包括口周和肛周溃疡以及炎症性肠病。为了减轻这些并发症，通常使用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 进行长期治疗 [1]。
病例介绍
我们报告了一名 28 岁土耳其男性的病例，该男性患有 GSD-Ib，因疾病相关的中性粒细胞减少症而接受 G-CSF 治疗 14 年。他现在患上了急性髓系白血病 (AML)，伴有 7 号单体和 t(3;8)(q26;q24) 易位。由于呼吸困难和疲劳加剧，他必须入院治疗。他还出现牙龈出血、腿部骨痛、盗汗和反复发烧（体温高达 39°C）。
1 岁时，由于肝肿大、反复低血糖、生长迟缓和上呼吸道细菌感染，医生对患儿进行了肝活检，包括酶功能测试，最终确诊为 GSD-Ib。根据 1999 年获得的信息，外周血细胞突变分析显示 G6PT 基因座外显子 8 存在纯合突变（GPTL c.1211 del CT/c.1211 del CT），证实了该诊断。过去，患儿曾反复发作低血糖和高乳酸血症，并伴有严重的代谢失代偿，通常需要住院治疗。为了预防这些代谢紊乱，需要特殊饮食，包括每 2 小时进食一次富含碳水化合物的规律膳食，每晚摄入两次未煮熟的玉米淀粉。由于严重中性粒细胞减少和中性粒细胞功能障碍（脱氧葡萄糖摄取减少）导致口腔和肛周溃疡复发，患者从 15 岁起接受不同剂量的非格司亭或来格司亭治疗。具体而言，G-CSF 治疗的累计持续时间为 12.84 年，时间平均剂量为 2.83 μg/kg/天，总累计剂量为 13,729 μg/kg。白细胞 (WBC) 计数从基线值 3200/μl（中性粒细胞中位数为 14%）增加到 WBC 计数 4245/μl（中性粒细胞中位数为 38%）。中性粒细胞计数的增加导致感染并发症大幅减少。自开始 G-CSF 治疗以来共进行了四次骨髓检查。最后一次检查是在 22 岁时进行的，没有显示白血病转化的迹象。
患者身高160cm，体重50kg，生长发育迟缓，肤色苍白，体毛稀少，口腔内可见少量口疮，黏膜出血。腹部超声检查发现患者肝脾肿大（肝脏头尾径124mm×锁骨内线背腹径148mm，脾脏长138mm×深57mm）。入院当天血常规检查示全血细胞减少，白细胞计数2.000/μl，血红蛋白降低4.2g/dl，红细胞指数正常，血小板计数71×103/μl。分化计数如下：62% 淋巴细胞、4% 单核细胞、4% 成熟中性粒细胞和 30% 原始细胞。第一次骨髓活检显示骨髓细胞增多，三种细胞系均有发育不良特征，而原始细胞计数为 20%。流式细胞术分析证实了这一结果，CD34 阳性细胞为 30%。
患者接受了 4 个单位的浓缩红细胞治疗，导致血红蛋白浓度升高至 10.1 g/dl。由于反复发烧和血清 C 反应蛋白水平升高，开始进行经验性抗菌治疗。尽管对他的胸部进行了 X 光检查、尿液和粪便的实验室和微生物分析以及每日体检，但未发现感染源。由于血清促降钙素水平（感​​染的可能标志物）正常，我们将发烧解释为与疾病有关。由于停止 G-CSF 给药，白细胞计数下降至 800/μl，而外周血中原始细胞的比例为 4%。其余白细胞为淋巴细胞，没有任何成熟的中性粒细胞。血小板计数下降至 36,000/μl，需要持续输注红细胞。第二次骨髓活检仍显示原始细胞计数升高 21%，且具有同样的发育不良特征（图 1）。经典细胞遗传学分析显示，在 34 个分析的中期细胞中，有 33 个存在 7 号单体，且存在易位 t(3;8)(q26;q24)。通过荧光原位杂交 (FISH)，在 78.5% 的检查中期细胞中证实存在 7 号单体以及 t(3;8)(q26;q24) 易位（图 2）。根据这些发现，诊断为急性髓系白血病，伴有多系发育不良，具有典型的 7 号单体和易位 t(3;8)(q26;24)。
图 1
入院当天进行的细胞形态学骨髓检查显示，三种细胞系均存在骨髓细胞发育不良特征，原始细胞数增加约 20%。A) 该图像显示小巨核细胞和假皮尔格细胞是粒细胞发育不良的特征。B) 该图像显示原始细胞数增加 20% 和假皮尔格细胞。C) 该图像显示髓过氧化物酶完全缺乏。
图 2
入院当天进行的骨髓细胞细胞遗传学分析显示 7 号单体和 t (3;8) 辅助易位。A) 此图像显示使用 CEP 7 探针 (Vysis, USA) 通过荧光原位杂交检测 7 号单体。在 78.5% 的检查中期中发现 7 号单体。B) 此图像显示患有 Ib 型糖原累积病的患者的代表性中期中期的典型细胞遗传学条带。总共分析了 34 个中期，显示 33 个中期中存在 7 号单体和 t (3;8)(q26;q24) 易位。
鉴于该患者代谢紊乱导致的风险增加，以及 7 号染色体异常患者对常规化疗的反应率低，我们为其施用了第一疗程 DNA 甲基转移酶抑制剂 5-氮杂胞苷（151 毫克，每日皮下注射，共 5 天）。做出这一决定是因为 7 号染色体变异可预测患有骨髓增生异常综合征 (MDS) 或 AML 的患者对该药物治疗的反应 [2]。在撰写本报告时，即表观遗传疗法第一疗程开始后 100 天，患者仍然活着。输血依赖性全血细胞减少症持续存在，这与先前的研究结果一致，该研究显示 3 或 4 个疗程后 5-氮杂胞苷有反应 [2]。到目前为止，由于感染并发症，避免了施用第二疗程 5-氮杂胞苷。由于7号染色体异常的患者预后不佳，因此计划为该患者采用清髓性预处理疗法，对其人类白细胞抗原（HLA）同卵双胞胎姐妹进行异基因造血干细胞移植。
讨论
正如我们的患者一样，中性粒细胞减少和中性粒细胞功能障碍是 GSD-Ib 患者的典型表现，导致感染性疾病的风险增加。Kimet 等人 [3] 揭示了 GSD-Ib 患者中性粒细胞功能障碍的一些分子机制。例如，中性粒细胞表现出呼吸爆发受损以及趋化性和钙通量受损。中性粒细胞的凋亡率也增加，这会导致中性粒细胞减少症的发生。这些紊乱的主要原因是中性粒细胞内质网 (ER) 膜中 G6PT 缺乏，导致葡萄糖缺乏和氧化应激增加 [3]。我们对正常供体骨髓 CD34+ 细胞的全基因组表达数据结果（数据未显示）表明，G6PT 通常在造血干细胞和祖细胞中表达。因此，CD34+ 祖细胞中的 G6PT 缺乏可能具有功能相关性，特别是对于沿髓系途径的常规分化，而红细胞生成和血小板

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