MEFV 基因中的一种新型单一变异导致地中海热和白塞氏病：病例报告
抽象的
家族性地中海热是一种病因不明的自身炎症性疾病，临床特征为反复发作的突发性发热，伴有关节痛和/或胸腹痛，发病机制为常染色体隐性遗传，由 MEFV 基因突变引起。白塞氏病是一种炎症性疾病，特征为反复发作的口腔和生殖器口疮、葡萄膜炎和皮肤病变。初步研究显示，患有家族性地中海热且同时患有白塞氏病的患者只有一个家族性地中海热基因发生突变。导致家族性地中海热的 MEFV 基因突变可能是白塞氏病的易感因素，尤其是对于血管受累的患者，并且两种疾病可能同时发生在一个患者身上，就像本例一样。
一名 10 岁摩洛哥裔女孩到我们机构进行遗传咨询，进行 MEFV 基因的基因检测。她发烧，除了头痛外，还伴有腹部和弥漫性关节痛。这些症状使儿科医生认为是家族性地中海热。病情发展以白塞氏综合征症状为特征。对先证者突变的 MEFV 基因进行桑格测序和完整外显子组测序分析，发现了一种新变异。我们得出结论，新的单一变异 c.2078 T > A (p.Met693Lys) 可能是家族性地中海热和白塞氏病关联的原因。
据我们所知，这是首次报道摩洛哥家族中 MEFV 基因外显子 10 出现新变异。该新变异应列在 MEFV 序列变异数据库中。
背景
家族性地中海热 (FMF) 是一种种族限制性的常染色体隐性遗传病，通常由 16 号染色体短臂上的 MEFV 基因的功能丧失突变引起 [1]。它是东地中海盆地最常见的遗传病，尤其影响亚美尼亚人、土耳其人、北非人、德系犹太人和阿拉伯人。FMF 的特征是反复发烧，并伴有腹膜炎、胸膜炎、关节炎或丹毒样红斑 [2]。最严重的并发症是肾淀粉样变性，可通过每日和终身服用秋水仙碱治疗来预防 [3]。白塞氏病 (BD) 是一种复杂的慢性复发性炎症性疾病，在东亚和地中海国家的年轻人中广泛报道。其主要表现是口腔和生殖器溃疡、毛囊炎、结节性红斑和葡萄膜炎。血管炎的存在会使预后恶化，有可能引发危及生命的并发症，如血栓性静脉炎、动脉瘤和闭塞 [4]。 BD 的病因尚不清楚。 此前已证实 BD 患者的 MEFV 突变频率高于其种族 [5]。 其他研究小组证实了这些数据，并发现 MEFV 突变的存在与血管炎的严重程度之间存在关联。
MEFV 基因编码主要在髓系细胞中表达的吡啶/马诺斯特林，该基因通过调节炎症来调节细胞对凋亡的敏感性 [6]。MEFV 基因中已鉴定出 300 多种变体，其中最常见的是 M694V、M680I 和 E148Q [7]。
我们报告了一例摩洛哥患者，该患者患有 FMF，同时患有 BD（FMF-BD），发病 3 年后一直被认为仅患有 FMF。分子检测揭示了一种新的单一变异，可能是 FMF 和 BD 关联的原因。
病例介绍
2015 年，我们在遗传咨询中接收了一位近亲结婚的 10 岁摩洛哥女孩，她是三个兄弟姐妹中的老二，她接受了 MEFV 基因的基因检测（图 1）。入院时，患者除了头痛外，还出现周期性发烧、腹痛、皮肤粘膜症状（假丹毒）、呕吐和关节痛（单关节炎）。儿科医生根据抗链球菌溶血素 O 水平正常和超声心动图结果正常排除了急性风湿热。在治疗期间，患者表现出对秋水仙碱的不耐受，并出现腹泻和腹痛，因此无法确定对秋水仙碱的反应。我们进行了脱氧核糖核酸 (DNA) 分析。最初，我们排除了外显子 2 和 10 中的复发性突变。对整个 MEFV 基因的分子检测发现了新的变体 c.2078 T > A，p.M693K，SIFT 和 PROVEAN 工具预测该变体具有破坏性和有害性（图 2）。该结果指向 FMF 的诊断。
图 1
患者家族史
图 2
MEFV基因2078个核苷酸位置上的新型杂合错义突变的电泳图。a（红色箭头）未受影响母亲的正常序列和未受影响父亲的杂合突变c.2078 T > A（p.Met693Lys）。b（红色箭头）我们的患者的杂合突变c.2078 T > A（p.Met693Lys），一名摩洛哥女孩，表现为家族性地中海热和白塞氏病并存
与此同时，孩子入院两周后病情恶化，高烧持续了一周，并伴有剧烈头痛和腹痛，服用阿片类药物后可缓解。这种严重程度在 FMF 中并不常见。实验室数据显示 C 反应蛋白水平升高，但白细胞水平在正常范围内，抗磷脂抗体为阴性。脑血管造影显示左右侧脑交界处和乙状窦有静脉血栓形成。患者的临床病史已被掌握。几个月来，患者出现过一次颊粘膜口疮以及泌尿生殖道溃疡。她连续 3 天接受静脉注射甲基泼尼松龙，随后口服泼尼松；同时，我们给予静脉抗凝治疗（依诺肝素钠），随后口服醋硝香豆素，以维持国际标准化比率在 2 和 3 之间。在 6 个月的随访中血栓消退。多普勒超声检查显示左腓静脉血栓性静脉炎在开始药物治疗 2 周后出现。眼科检查显示 2 度乳头水肿伴巩膜软化。我们根据已建立的 Tel-Hashomer 临床标准和国际白塞病研究组对 BD 的分类标准重新考虑了诊断 [8]。根据这些标准，这个小女孩患有 FMF-BD。我们完成了对她父母的基因分析。她的母亲是正常的，她的父亲是相同突变的杂合子，但仍然无症状。
讨论
FMF 是一种遗传性疾病，其特征是发烧、关节炎、浆膜炎和腹痛。BD 是一种具有遗传基础的炎症性疾病，其特征是口腔和生殖器溃疡、葡萄膜炎、脓疱性红斑皮肤病变、关节炎、中枢神经系统受累以及可能的血管表现，如静脉血栓形成、动脉炎和动脉瘤。在阿拉伯血统的人群中，BD 的诊断与 FMF 的发病率较高有独立关系，尤其是女性。Watadet al. 的数据表明，在现实生活中的 BD 患者群体中，低估 FMF 和 BD 之间的区别并不明显和清晰 [9]。在炎症反应、中性粒细胞激活和秋水仙碱的治疗效果方面，FMF 的临床表现通常与 BD 相似，应考虑前者可能共存，特别是在像我们的患者一样有周期性发热的病例中。由于 MEFV 编码中性粒细胞蛋白吡啶，MEFV 基因突变可能在 BD 的发病机制中发挥重要作用 [10]。一种假设是，一方面功能性吡啶水平降低（可能表征杂合性），另一方面 BD 的活化粒细胞对吡啶的需求增加，最终可能导致 FMF 发作 [11]。
FMF 的诊断仍需临床诊断，需要了解家族史和对秋水仙碱的反应。我们的患者表现出 FMF 症状，包括发烧、腹痛、关节痛和丹毒样红斑。文献中报道，严重的腹痛和胸痛是最典型的症状，分别发生在超过 90% 和超过 40% 的患者中。下肢皮肤上出现复发性丹毒样皮疹提示可能患有 FMF [12]。我们的患者表现为反复头痛，这是 FMF 的非典型症状。她一直头痛，但她的儿科医生认为这种症状是发烧的结果。她出现口腔和生殖器区域口疮，经过检查，我们确诊为脑和腓静脉血栓性静脉炎，这些症状与 BD 有关。据报道，导致 FMF 的 MEFV 基因突变可能是 BD 的易感因素，尤其是在有血管受累的病例中，并且两种疾病可以在一个患者身上共存，就像我们的患者的情况一样 [10]。对于有血管受累的女性患者，MEFV 突变可能是一个更重要的遗传因素 [13]。
2001 年，Livnehet al. [11] 提出，约 60% 的 FMF-BD 患者仅有一个突变的 FMF 基因 (MEFV)。此外，在该研究中的三个家族中，突变分析显示至少有一名杂合家族成员与 FMF-BD 先证者共享非携带者染色体，但未受到影响。这可能是由于该团队未检测到非编码区域（例如内含子、启动子、增强子）中存在低外显率突变，导致只有一小部分携带者表达 FMF [11]。尽管对整个 MEFV 基因组区域或其他自身炎症基因进行了测序，但大量被诊断为 FMF 的患者仅显示一个突变，这导致人们重新考虑 FMF 隐性遗传模型的简单功能丧失。在某些情况下，FMF 是一种显性病症，具有低渗透性和可变的疾病表现，不仅出现在纯

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