一名患有甲状腺激素抵抗综合征的 15 岁女孩发生罕见的甲状腺激素受体 β (THRβ) 基因突变：病例报告
抽象的
甲状腺激素抵抗是一种罕见的综合征，患者虽然甲状腺激素水平升高，但促甲状腺激素水平不会受到抑制。据我们所知，我们病例报告中的患者是阿曼发现的第一例患有这种综合征的患者。
在一个阿曼家庭中，一名 15 岁的阿拉伯裔女孩被预先诊断出患有甲状腺激素抵抗症。采集了血液样本并分离了脱氧核糖核酸进行分子遗传学检测。结果显示甲状腺激素受体 β 基因中存在罕见突变 A268G。我们认为该突变是导致我们患者出现病理的原因。
我们首次报告了阿曼人群中甲状腺激素受体β基因存在罕见突变的情况。由于阿曼人群的近亲结婚率很高，我们计划对患者的家庭成员进行筛查并提供遗传咨询。
介绍
甲状腺激素抵抗 (RTH) 是一种罕见疾病，其特征是组织对游离甲状腺素 (FT4) 激素的反应降低。RTH 是一种遗传性疾病，其特征是组织对 3,5,3′-l-三碘甲状腺原氨酸 (T3) 的敏感性不同，循环游离 T3 (FT3) 和 FT4 水平持续升高，同时血清促甲状腺激素 (TSH) 不受抑制 [1,2]。散发病例很常见，但隐性病例很少 [1]。该综合征最初由 Refetoff 及其同事发现，此后已从 339 个家族中发现了 1000 例 [2]。2008 年，Refetoff 等人报告了大约 500 个家族中超过 2000 名患有 RTH 的个体 [3]。RTH 与甲状腺激素受体 β (THRβ) 基因突变有关；THRβ 蛋白是 T3 的核激素受体。 THRβ 突变与甲状腺激素抵抗有关。遗传方式可以是常染色体显性或隐性。大多数患者为突变型 THRβ 等位基因杂合子，符合常染色体显性遗传模式 [3]。突变型 THRβ 可以以显性负性方式干扰野生型受体的功能 [4]。Lee 等人报告称，至少有 137 种不同的 THRβ 突变与 RTH 综合征有关，影响全球超过 40,000 人 [5]。在我们的研究中，通过直接测序分析筛查发现 RTH 患者的 THRβ 基因存在罕见突变 (A268G)。
病例介绍
一名 15 岁的阿拉伯裔阿曼女孩自出生以来就出现阵发性心悸。11 岁时，心电图显示窦性心动过速，而超声心动图正常。四年后，她出现阵发性心悸，并伴有轻度头晕。她的既往病史正常，她报告的家庭成员中也没有类似问题。临床检查显示，这是一个相貌正常的女孩，生长发育与同龄人一样正常。没有智力障碍的证据，但她的父母报告说她在学校的表现很差。她的血压为 124/59mmHg，脉搏率为 108 次/分。她脸色不苍白，甲状腺没有肿大。全身检查正常。她的心电图显示心动过速，伴有少量室性异位，超声心动图再次显示正常。
全血细胞计数结果正常，血红蛋白正常，C反应蛋白97mg/L（正常范围：0-8mg/L），电解质正常，钾3.8mmol/L（正常范围：3.5-5.1mmol/L），钠139mol/L（正常范围：135-145mol/L），肌酐33μmol/L（正常范围：29-56μmol/L），尿素3.0mmol/L（正常范围：2.1-7.1mmol/L）。 FT4 水平为 30.7pmol/L（正常范围：8.7 至 13.6pmol/L），FT3 水平为 9.0pmol/L（正常范围：3.8 至 6.0pmol/L），TSH 水平为 1.56mIU/L（正常范围：0.60 至 3.70mIU/L），甲状腺抗体（抗甲状腺球蛋白和抗微粒体抗体）为 1IU/mL（正常范围：0 至 50IU/mL），甲状腺球蛋白为 13μg/L（正常范围：3 至 30μg/L）。她的甲状腺球蛋白抗体水平为 <0.9IU/mL（正常范围：0.0 至 4.0IU/mL），抗甲状腺受体抗体水平为 0.30UI/L（正常范围：0.00 至 1.50UI/l）。甲状腺超声检查显示回声纹理改变，多普勒研究显示血管血流正常。两叶均可见 2 毫米至 4 毫米的微小囊性区域。甲状腺内无明显结节，颈部未发现淋巴结肿大。锝-99m 甲状腺扫描显示两叶总摄取率为 3.2%（正常摄取率为 1% 至 4%），未观察到冷结节。催乳素水平为 727mIU/L（正常范围：71 至 566mIU/L）。垂体和脑的磁共振成像扫描显示垂体和脑的大小和形态均正常。
我们采集了患者的血液样本，并分离了脱氧核糖核酸 (DNA)。样本被送往荷兰阿姆斯特丹大学临床遗传学系的一家认证实验室。对完整的 THRβ 基因进行了直接测序分析。结果显示 THRβ 中存在杂合突变 c.803C > G。这种核苷酸变化导致 THRβ 中的氨基酸变化 p.Ala268Gly。因此，这种突变表明我们的患者最有可能患有 RTH。因此，我们用 β 受体阻滞剂治疗她以控制她的心动过速。
讨论
RTH 的特征是组织对 FT3 和 FT4 水平升高的敏感性降低，同时血清促甲状腺激素 (TSH) 水平不受抑制 [6]。先天性 RTH 患者的临床甲状腺功能可能正常，但 TSH 水平不受抑制时，FT4 和 FT3 水平通常会升高 [7]。对于我们的患者，甲状腺激素 (FT3 和 FT4) 水平升高，TSH 水平正常，通过磁共振成像排除垂体肿瘤，THRβ 中存在罕见突变 p.Ala268Gly，支持 RTH 的诊断。我们患者的 DNA 分析显示 THRβ 中存在杂合突变 c.803C > G。我们将在对患者进行家庭筛查时计算 α 亚基与 TSH 的比率，这将为诊断提供更多支持。 Rivolta 等人报告称，85% 的患者突变型 THRβ 等位基因为杂合子，符合常染色体显性遗传模式 [6]。在我们的患者中，c.803C > G 核苷酸变化导致氨基酸变化 p.A268G，改变了高度保守的氨基酸 THRβ。在索引实验室中，其他 60 名索引患者和 13,000 个对照等位基因均未检测到此突变。这种罕见突变此前仅在患有 RTH 的四代家族 [8] 和一名南美患者 [6] 中被描述过。
RTH 的发病率为 40,000 分之一 [9]。该综合征的临床表现各不相同。有些人往往是正常的，这种综合征只在常规检查中被发现，而其他人则可能表现出甲状腺肿、甲状腺功能亢进和减退、骨骼成熟延迟、身材矮小和注意力缺陷多动障碍等特征 [10]。甲状腺肿是最常见的表现，66% 至 95% 的患者报告有甲状腺肿 [11]。我们的病人没有甲状腺肿。根据临床表现，该综合征分​​为两种类型：全身型 (GRTH) 和垂体型 (PRTH)。表现正常或甲状腺功能减退的 RTH 患者被认为患有 GRTH，具有甲状腺毒性临床表现的患者被认为患有 PRTH [12]。因此，我们将我们的病人归类为 PRTH，因为她有窦性心动过速。识别 RTH 的最重要原因之一是它的治疗不同于其他类型的甲状腺功能障碍。此外，使用临床标准区分 GRTH 与 PRTH 也很重要，因为这两种类型的治疗方法不同。PRTH 患者不应使用抗甲状腺药物治疗

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