一名患有肺泡蛋白沉积症的儿童中新发现的 CSF2RA 基因新变异：病例报告
抽象的
因集落刺激因子 2 受体 α 基因突变导致的先天性肺泡蛋白沉积症是一种罕见疾病，全球仅有少数病例报告。在本研究中，我们报告了一例新的肺泡蛋白沉积症病例，该病例的集落刺激因子 2 受体 α 基因存在新变异。
一名 5 岁沙特男孩因 6 个月以上进行性呼吸困难就诊，被诊断为肺泡蛋白沉积症。分子研究发现集落刺激因子 2 受体 α 基因发生新变异。全肺灌洗后，他的临床状况明显改善。
该病例具有由于集落刺激因子2受体α缺陷导致的先天性肺泡蛋白沉积症的典型表现，并且该基因的新变异可能具有致病性。
背景
肺泡蛋白沉积症 (PAP) 是一种呼吸系统疾病，其特征是肺泡内表面活性物质积聚，导致严重病例的呼吸窘迫和低氧性呼吸衰竭 [1,2]。PAP 是一种非常罕见的疾病，估计每 100,000 人中患病率为 0.1；在超过 90% 的病例中，PAP 是一种自身免疫性疾病，较少见的是先天性 PAP [3,4]。先天性 PAP 是由集落刺激因子 2 受体 α (CSF2RA) 基因突变引起的，全球仅报告了少数病例 [5,6,7]。我们报告了一例新的儿科 PAP 病例，该病例具有由于 CSF2RA 基因缺陷导致的先天性 PAP 的典型表现，该基因存在新变异，对治疗性全肺灌洗 (WLL) 反应良好。
病例介绍
一名 5 岁的沙特男孩出现劳力性呼吸困难，并在 6 个月内发展为静息时呼吸困难和低氧血症。他是父母的长子，父母是堂兄弟；他有一个健康的 3.5 岁妹妹。他的既往病史和家族史均无异常。他有轻微咳嗽，有时带有白色痰。他的体重正在下降。他没有发烧、胸痛、环境病原体暴露或药物使用史。他的发育与年龄相符。临床检查显示呼吸窘迫（呼吸频率为每分钟 55 次，在 5 升/分钟的面罩氧气下血氧饱和度为 95%），伴有轻度杵状指。他的体重和身高低于第三百分位：体重 9.85 公斤，身高 97.5 厘米。胸部检查显示双侧气体流动减少，伴有湿啰音。
他的全血细胞计数、尿素和电解质、免疫检查、人类免疫缺陷病毒学 (HIV) 血清学、甲状腺功能检查和超声心动图均在正常范围内。胸部 X 光显示双侧大面积气腔疾病（图 1）。代谢筛查（串联质谱、尿液气相色谱-质谱、血清有机酸和氨基酸）发现正常。胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示毛玻璃影和小叶间隔增厚（疯狂铺路石图案）（图 2）。支气管肺泡灌洗液 (BAL) 呈乳白色；过碘酸希夫 (PAS) 染色呈阳性。对七个基因（ABCA3、CSF2RA、CSF2RB、SFTPA1、SFTPB、SFTPC 和 SFTPD 基因的二代测序面板）的肺表面活性物质代谢功能障碍的分子遗传学研究未显示致病突变；然而，在CSF2RA基因中检测到纯合的新变异c.533G>A（p.Cys178Tyr）。他的血清粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）水平较高（15.9 pg/ml，正常水平<7.9 pg/ml），GM-CSF自身抗体为阴性。
图 1
胸部 X 光检查显示双侧肺气腔广泛病变
图 2
胸部计算机断层扫描显示毛玻璃影和小叶间隔增厚（铺路石征）
我们的病例被诊断为患有 PAP，很可能是由于 CSF2RA 基因突变导致的先天性，因此进行了治疗性 WLL。该手术在全身麻醉下进行；使用 5.5 毫米气管插管。在纤维支气管镜（2.8 毫米）指引下，使用 7 French 支气管阻断器隔离他的左肺。在支气管镜直接观察下充气并测试支气管阻断器球囊的稳定性和位置；通过导管注入生理盐水后无泄漏。之后，使用体温无菌生理盐水开始全左肺灌洗。我们每次注入 70 毫升生理盐水，然后进行胸部理疗，然后抽吸。对他的右肺重复此程序。每个肺用总体积 2 升和 40 毫升冲洗。左肺显示回吸物 1968 毫升，右肺显示总输出量 2001 毫升。液体抽吸物最初显示白色乳状液体，并随着时间而沉降。在手术结束时，液体显示出连续的逐步清除。除了氧饱和度暂时下降至 80 年代中期外，他对手术的耐受性很好，这对手动 Ambu 袋装呼吸机的反应非常好；整个手术过程中，他的吸入氧分数 (FiO2) 保持在 1.0。除了氧饱和度暂时下降外，没有重大并发症。他被转移到我们的儿科重症监护室，24 小时后拔管成功。第一次 WLL 后，他的状况逐渐好转（呼吸频率为 30，WLL 后 1 周，鼻导管吸氧 0.5 至 1 升/分钟，氧饱和度良好），11 个月后，他的症状消失，室内空气氧饱和度正常，放射学检查明显改善（图 3）。
图 3
全肺灌洗 11 个月后进行胸部 X 光检查，放射学检查结果明显改善
家族遗传分析显示，其父母为杂合子，其 3.5 岁的妹妹为同一突变的纯合子。值得注意的是，其妹妹无症状，体检结果无异常（室内空气中的氧饱和度为 100%），胸部 X 光检查未发现明显异常。目前，她正在接受定期随访，由于她仍无症状，因此推迟了进一步检查。
讨论
表面活性剂是 II 型肺泡细胞分泌的蛋白质和脂质的混合物，在 GM-CSF 的刺激下由肺泡巨噬细胞清除 [3]。在成人中，大多数 PAP 病例是由针对 GM-CSF 的自身抗体引起的自身免疫性疾病。继发性 PAP 是由于血液或实体恶性肿瘤、有毒粉尘吸入、机会性感染、赖氨酸尿蛋白不耐受、免疫缺陷和免疫抑制剂引起的巨噬细胞功能受损而发生的 [3,4,8]。在儿科患者中，大多数病例为先天性，常见于与表面活性物质产生有关的基因突变，即SFTPB、SFTPC、ABCA3和甲状腺转录因子1（NKX2.1）[1,3,4,9,10]，或罕见地由于负责表面活性物质清除的GM-CSF受体（CSF2α链受体或CSF2β链受体）基因突变而发生[6,7,9]。与表面活性物质产生有关的基因突变会导致伴有间质性肺病的PAP，而与表面活性物质清除有关的基因突变会导致纯PAP，而不涉及间质[11,12]。
由于 CSF2RA 缺陷导致的先天性 PAP 的临床表现各不相同，从完全无症状到伴有呼吸衰竭的严重症状 [5,11]。CSF2RA 基因位于 X 和 Y 染色体的假常染色体区 1 (PAR1)；它以常染色体隐性方式遗传 [13]。PAP 的诊断取决于临床表现以及胸部 CT 扫描的特征性放射学发现。支气管镜检查通常通过典型的乳白色 BAL 和阳性 PAS 染色来证实诊断 [1,2]。大多数由于 CSF2RA 异常导致的先天性 PAP 病例在 3.5 岁时出现进行性呼吸困难、运动不耐受、呼吸急促和低氧血症，55% 的患者发育迟缓 [5]。自身免疫性 PAP 患者的 GM-CSF 水平通常较低，而由于 GM-CSF 受体异常，所有先天性 PAP 患者的 GM-CSF 水平均升高 [11,14]。
目前，由 CSF2RA 基因突变引起的先天性 PAP 的标准治疗方法是全肺灌洗 [5]。接受全肺灌洗治疗的所有有症状患者均获得了显著的临床改善 [5]。一例病例报告描述了一例初始临床表现严重的患者，通过骨髓移植治疗，但患者在移植后 4 周因呼吸道感染死亡 [6]。已提出了其他治疗方法，例如肺巨噬细胞移植和基因治疗 [15,16]。
在我们的病例中，患者体重增长缓慢，自 4.5 岁起出现进行性呼吸困难，伴有严重呼吸窘迫，有典型的放射学表现，BAL 呈乳白色，PAS 染色呈阳性，WLL 后病情明显好转。在我们的病例中检测到了一种新的 CSF2RA 基因变异，其具有因 CSF2RA 缺陷导致的先天性 PAP 的典型临床表现，尽管这种变异需要进一步研究才能证实其致病性。
他的 3.5 岁妹妹虽然携带纯合变异，但无症状，但由于年龄相对较小，可能较晚出现症状；因此，有必要进一步随访。值得注意的是，由 CSF2R 缺陷引起的先天性 PAP 的临床表现可由呼吸道感染等因素引发 [17]。其他潜在解释可能与渗透率的变化、修饰基因的参与、

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