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由严重冠状病毒病引起的继发性Evans综合征的足月孕妇2019a

  • 时间:2025-01-22 08:33:50 作者: admin 阅读:272
一名足月妊娠妇女因严重新冠病毒感染导致继发性埃文斯综合征:病例报告
抽象的
在本报告中,我们描述了一个非常具有挑战性的病例,一名孕妇因严重的冠状病毒病 2019 感染而导致继发性埃文斯综合征。
一名 29 岁的印度尼西亚足月孕妇在确诊感染 2019 冠状病毒病 5 天后出现肉眼血尿、干咳、发热、呼吸困难、恶心、嗅觉丧失和疲劳。实验室检查显示非常严重的血小板减少症、间接胆红素升高和直接 Coombs 试验阳性。外周血中球形红细胞数量增加,表明存在自身免疫性溶血过程。抗核抗体和抗双链 DNA 检测结果为阴性,她的病毒学血清学标志物对人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒以及乙型和丙型肝炎也为阴性。尽管采取了血小板输注、大剂量类固醇和血小板生成素受体激动剂等积极治疗,但血小板计数并未恢复,在血小板计数极低的情况下不得不进行推测性剖宫产。
背景
自 2019 年底以来,2019 冠状病毒病 (COVID-19) 已在世界范围内造成毁灭性大流行。埃文斯综合征 (ES) 是一种罕见疾病,其特征是患者体内的抗体破坏红细胞和血小板 [1]。据报道,它是 COVID-19 的并发症之一,免疫功能障碍也通常发生在妊娠期 [2,3]。我们报告了一例棘手的病例,一名足月妊娠的印度尼西亚妇女患有严重的 COVID-19,并发继发性 ES,但结果成功。我国药物供应的局限性可能会阻碍治疗进展;因此,我们不得不决定对血小板计数为 1 × 109/L 的患者进行有威胁性的剖腹产手术。迄今为止,尚无关于 COVID-19 并发 ES 和足月妊娠的发表数据。
病例报告
一名 29 岁的印度尼西亚妇女因确诊感染 COVID-19 5 天,被送入卡里阿迪综合医院。她孕 2 产 1 流产 0(G2P1A0),孕 39 周,出现肉眼血尿、干咳、发热、呼吸困难、恶心、嗅觉丧失和疲劳。她是一名家庭主妇,第一次怀孕期间没有任何病史或不适。她每月还会定期进行产前护理。家族中没有血液学异常病史。没有即将分娩的征兆。入院时,她意识完全清醒,生命体征为血压 109/77 mmHg、心率每分钟 89 次、呼吸频率每分钟 28 次、体温 37.8 °C,鼻插管时血饱和度 100%,O22 L/分钟。她的婴儿体重估计为 4,000 克,心率为每分钟 142 次,没有胎儿窘迫的迹象。
胸部X光检查显示双侧肺支气管肺炎(图1)。入院时血液检查显示:血红蛋白(Hb)10 g/dL;白细胞计数(WBC)5.8×109/L,中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)为11;淋巴细胞696个/µL,血小板计数2×109/L;P/F(PaO2/FiO2)比率200;C反应蛋白(CRP)7.77毫克/升;降钙素原0.35纳克/毫升;活化部分凝血活酶时间延长(aPTT)54.9(36.8)秒;d-二聚体水平,1.400纳克/毫升;纤维蛋白原水平333毫克/分升;尿液分析显示蛋白尿2+、肉眼血尿和脓尿;肾功能、电解质和肝功能在正常范围内;外周血涂片显示有球形红细胞(图2),这可能表明存在自身免疫性溶血过程,并且她的病毒学血清学标志物对人类免疫缺陷病毒(HIV)、巨细胞病毒和乙型肝炎和丙型肝炎均为阴性。
图 1
治疗期间胸部X光检查对比
图 2
球形红细胞(蓝色箭头)
患者初期治疗方案为瑞德西韦100 mg/d、莫西沙星400 mg/d、地塞米松6 mg/d、氨甲环酸500 mg/d三次、N-乙酰半胱氨酸、维生素C、D3、锌,并输注8单位血小板和1单位浓缩液。输血后血小板计数进一步下降至3×109/L,随后出现肉眼血尿导致中度贫血Hb 9.1 g/dL。第三天病情加重,出现呼吸困难,血尿加重;给予高流量鼻导管(HFNC)60 L/min给氧,发现胎儿窘迫征象。实施了极高风险的紧急剖宫产分娩,并输注了血小板、新鲜冷冻血浆和氨甲环酸来控制出血。围手术期出血量约为 1 L,随后患者被转入重症监护病房 (ICU)。婴儿体重为 4.280 g,APGAR 评分为 8。
在ICU,她出现明显的弥漫性血管内凝血,并有呕血、黑便和血尿;她的血红蛋白水平降至5.8 g/dL,d-二聚体水平升高至5000 mg/dL以上。在ICU住院期间,她出现严重急性呼吸窘迫综合征,aP/Fratio为97,需要机械通气支持。抗核抗体(ANA)和抗双链DNA检测阴性,血液和尿液培养无菌,直接Coombs试验阳性。胆红素总胆红素/间接胆红素/直接胆红素分别升高至4.6、2.9和1.7 mg/dL。网织红细胞计数为1.9%,d-二聚体水平升高至5580 mg/dL,连续胸部X光检查显示肺水肿和恶化的支气管肺炎。第五天给予恢复期血浆、地塞米松注射液5 mg 2次/天、艾曲波帕50 mg 1次/天、利尿剂。第七天病情好转,出血停止,P/Fratio 改善至160,但血小板和血红蛋白仍无恢复迹象,地塞米松剂量增加至40 mg 1次/天,由于ANA检测阴性可能诊断为系统性红斑狼疮(SLE),因此给予羟氯喹200 mg 1次/天。
第11天,她的病情好转,出血停止,血小板计数为5×109/L,aPTT不再延长,胸部X光显示情况改善。随后逐渐减少HFNC流量,她被转入普通病房。由于目前治疗后血小板计数没有改善,我们将地塞米松替换为甲基强的松龙125毫克,每天两次,并添加了环孢菌素50毫克,每天两次。从腹部超声检查来看,没有异常。令人惊讶的是,在第13天,血小板计数急剧增加到39×109/L。随后,在她住院的剩余日子里,患者情况稳定,并于第19日出院,血小板计数为45×109/L(图3)。她共接受了 2 单位浓缩血小板、16 单位血小板、5 单位去白细胞浓缩红细胞、4 单位新鲜冷冻血浆和 2 单位恢复期血浆的输血。随访中,她的 ANA 谱结果为阴性。所有药物均未报告不良事件。经过 2 个月的 COVID-19 血清转化后,她处于健康状态,血红蛋白和血小板水平恢复到正常范围,所有药物均已停止使用。总之,她被诊断为继发性埃文斯综合征。
图 3.
患者治疗时间表
讨论
这里我们描述了一例因严重 COVID-19 感染而导致继发性 ES 的足月孕妇成功案例。尽管之前曾报道过类似的 COVID-19 并发 ES 病例 [2],但据我们所知,这是第一例有记录的 COVID-19 孕妇(血小板计数为 1 × 109/L)成功剖宫产且母婴安全的病例。尽管该手术的安全血小板计数高于 50 × 109/L [4],但由于胎儿窘迫风险增加和患者病情恶化,因此必须进行剖宫产。
血小板计数低是 COVID-19 感染的常见特征,被认为是预后不良的因素 [5,6,7]。虽然大多数病例与轻度血小板减少有关,但严重低血小板计数也与更严重的疾病有关,也会增加死亡率 [7]。埃文斯综合征 (ES) 是一种罕见的慢性自身免疫性疾病,其特征是自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少性紫癜,直接抗人球蛋白试验呈阳性。ES 分为原发性(特发性)和继发性,在自身免疫性溶血性贫血患者中的发病率高于 50%。[1]
一些作者介绍了 ES 的各种病理生理途径:首先,缺乏在免疫稳态中起重要作用的细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 和脂多糖反应性米色样锚定蛋白 (LRBA);其次,CD4/CD8 比率降低,T 辅助细胞水平降低,T 细胞毒性激活增加,导致刺激 B 细胞对血细胞的反应性;第三,三肽基肽酶 2 (TPP2) 缺乏,与抗核仁抗体、抗细胞质抗体和抗核抗体的存在有关。所有这些机制都会改变该综合征中观察到的身体免疫反应 [1]。
尽管 COVID-19 影响免疫失调的具体发病机制尚不清楚,但最近的研究表明,这一过程是由 COVID-19 感染引起的 [8]。研究发现,在抑制免疫反应中起特殊作用的调节性 T 细胞 (Treg) 在严重的 COVID-19 病例中减少得更多 [9,10,11]。随着这种免疫失调,细胞毒性 CD8+T 细胞也会被激活并直接导致血液学异常 [10,12]。此外,已经确定感染可能会加剧其对输血治疗反应的发病机制;在本病例中,患者总共接受了 18 单位的血小板输血 [13]。由于活动性出血和严重低的血小板计数以及 aPTT 延长,该患者接受了血小板和新鲜冷冻血浆 (FFP) 输血 [14]。但该病例中血小板输注并没有导致血小板计数的提高,这也可能是由于输注的血小板表面存在抗血小板抗体[15]。
COVID-19 中血液学异常的其他各种机制包括:(1) 病毒直接感染骨髓并抑制血细胞合成,细胞因子风暴也有可能破坏骨髓祖细胞并进一步降低血小板计数;(2) 免疫血栓形成,这是 COVID-19 凝血病异常中最常见的事件之一,也在血小板破坏中发挥作用;(3) 血小板在血管中聚集,可能导致微血栓和血小板消耗 [16,17]。
然而,妊娠期血小板计数低并非罕见,通常是由妊娠期血小板减少症、HELLP 综合征(溶血、肝酶升高、血小板计数低)、先兆子痫/子痫或妊娠期急性脂肪肝引起的 [3]。妊娠期自身免疫性疾病也可能受到胎儿和母亲之间细胞易位的影响。随后可能出现胎儿微嵌合体,这是母亲在怀孕期间获得的。CD4+T 细胞细胞因子谱在妊娠期自身免疫中也发挥着非常特殊的作用。辅助性 T 细胞 (Th)2 和 Th17/Th2 细胞在孕妇血液循环中含量丰富。这些细胞能够通过影响妊娠期 T 细胞细胞因子介导的反应来激发自身免疫反应 [18]。
从该病例来看,可以排除 HELLP 综合征、非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS) 和血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 等鉴别诊断,因为其血涂片检查未发现裂细胞,表明没有血栓性微血管病 [19]。Coombs 试验阳性也表明存在溶血过程,而其他鉴别诊断未发现该情况。
一项系统回顾分析了 45 名患有免疫性血小板减少症 (ITP) 的 COVID-19 患者,其中 71% 患有中度至重度 COVID-19 疾病,大多数患者在康复后血小板计数正常,并被诊断为继发性 ITP [12]。在本例中,患者在感染 COVID-19 2 个月后血液学指标完全恢复,支持继发性埃文斯综合征的诊断。
大多数免疫相关性血小板减少症病例仅接受静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 治疗,其次是单独使用糖皮质激素和血小板生成素受体激动剂 (TP-RA),联合或不联合使用 [12]。在我们的病例中,我们按照方案给予了地塞米松,但并未发现任何改善。尽管在少数情况下这是使用 IVIG 的指征 [20,21],但由于其成本较高且在我们中心尚未广泛使用,因此存在局限性。TP-RA 和环孢菌素是后
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