一名足月妊娠妇女因严重新冠病毒感染导致继发性埃文斯综合征：病例报告
抽象的
在本报告中，我们描述了一个非常具有挑战性的病例，一名孕妇因严重的冠状病毒病 2019 感染而导致继发性埃文斯综合征。
一名 29 岁的印度尼西亚足月孕妇在确诊感染 2019 冠状病毒病 5 天后出现肉眼血尿、干咳、发热、呼吸困难、恶心、嗅觉丧失和疲劳。实验室检查显示非常严重的血小板减少症、间接胆红素升高和直接 Coombs 试验阳性。外周血中球形红细胞数量增加，表明存在自身免疫性溶血过程。抗核抗体和抗双链 DNA 检测结果为阴性，她的病毒学血清学标志物对人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒以及乙型和丙型肝炎也为阴性。尽管采取了血小板输注、大剂量类固醇和血小板生成素受体激动剂等积极治疗，但血小板计数并未恢复，在血小板计数极低的情况下不得不进行推测性剖宫产。
背景
自 2019 年底以来，2019 冠状病毒病 (COVID-19) 已在世界范围内造成毁灭性大流行。埃文斯综合征 (ES) 是一种罕见疾病，其特征是患者体内的抗体破坏红细胞和血小板 [1]。据报道，它是 COVID-19 的并发症之一，免疫功能障碍也通常发生在妊娠期 [2,3]。我们报告了一例棘手的病例，一名足月妊娠的印度尼西亚妇女患有严重的 COVID-19，并发继发性 ES，但结果成功。我国药物供应的局限性可能会阻碍治疗进展；因此，我们不得不决定对血小板计数为 1 × 109/L 的患者进行有威胁性的剖腹产手术。迄今为止，尚无关于 COVID-19 并发 ES 和足月妊娠的发表数据。
病例报告
一名 29 岁的印度尼西亚妇女因确诊感染 COVID-19 5 天，被送入卡里阿迪综合医院。她孕 2 产 1 流产 0（G2P1A0），孕 39 周，出现肉眼血尿、干咳、发热、呼吸困难、恶心、嗅觉丧失和疲劳。她是一名家庭主妇，第一次怀孕期间没有任何病史或不适。她每月还会定期进行产前护理。家族中没有血液学异常病史。没有即将分娩的征兆。入院时，她意识完全清醒，生命体征为血压 109/77 mmHg、心率每分钟 89 次、呼吸频率每分钟 28 次、体温 37.8 °C，鼻插管时血饱和度 100%，O22 L/分钟。她的婴儿体重估计为 4,000 克，心率为每分钟 142 次，没有胎儿窘迫的迹象。
胸部X光检查显示双侧肺支气管肺炎（图1）。入院时血液检查显示：血红蛋白（Hb）10 g/dL；白细胞计数（WBC）5.8×109/L，中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）为11；淋巴细胞696个/µL，血小板计数2×109/L；P/F（PaO2/FiO2）比率200；C反应蛋白（CRP）7.77毫克/升；降钙素原0.35纳克/毫升；活化部分凝血活酶时间延长（aPTT）54.9（36.8）秒；d-二聚体水平，1.400纳克/毫升；纤维蛋白原水平333毫克/分升；尿液分析显示蛋白尿2+、肉眼血尿和脓尿；肾功能、电解质和肝功能在正常范围内；外周血涂片显示有球形红细胞（图2），这可能表明存在自身免疫性溶血过程，并且她的病毒学血清学标志物对人类免疫缺陷病毒（HIV）、巨细胞病毒和乙型肝炎和丙型肝炎均为阴性。
图 1
治疗期间胸部X光检查对比
图 2
球形红细胞（蓝色箭头）
患者初期治疗方案为瑞德西韦100 mg/d、莫西沙星400 mg/d、地塞米松6 mg/d、氨甲环酸500 mg/d三次、N-乙酰半胱氨酸、维生素C、D3、锌，并输注8单位血小板和1单位浓缩液。输血后血小板计数进一步下降至3×109/L，随后出现肉眼血尿导致中度贫血Hb 9.1 g/dL。第三天病情加重，出现呼吸困难，血尿加重；给予高流量鼻导管（HFNC）60 L/min给氧，发现胎儿窘迫征象。实施了极高风险的紧急剖宫产分娩，并输注了血小板、新鲜冷冻血浆和氨甲环酸来控制出血。围手术期出血量约为 1 L，随后患者被转入重症监护病房 (ICU)。婴儿体重为 4.280 g，APGAR 评分为 8。
在ICU，她出现明显的弥漫性血管内凝血，并有呕血、黑便和血尿；她的血红蛋白水平降至5.8 g/dL，d-二聚体水平升高至5000 mg/dL以上。在ICU住院期间，她出现严重急性呼吸窘迫综合征，aP/Fratio为97，需要机械通气支持。抗核抗体（ANA）和抗双链DNA检测阴性，血液和尿液培养无菌，直接Coombs试验阳性。胆红素总胆红素/间接胆红素/直接胆红素分别升高至4.6、2.9和1.7 mg/dL。网织红细胞计数为1.9%，d-二聚体水平升高至5580 mg/dL，连续胸部X光检查显示肺水肿和恶化的支气管肺炎。第五天给予恢复期血浆、地塞米松注射液5 mg 2次/天、艾曲波帕50 mg 1次/天、利尿剂。第七天病情好转，出血停止，P/Fratio 改善至160，但血小板和血红蛋白仍无恢复迹象，地塞米松剂量增加至40 mg 1次/天，由于ANA检测阴性可能诊断为系统性红斑狼疮（SLE），因此给予羟氯喹200 mg 1次/天。
第11天，她的病情好转，出血停止，血小板计数为5×109/L，aPTT不再延长，胸部X光显示情况改善。随后逐渐减少HFNC流量，她被转入普通病房。由于目前治疗后血小板计数没有改善，我们将地塞米松替换为甲基强的松龙125毫克，每天两次，并添加了环孢菌素50毫克，每天两次。从腹部超声检查来看，没有异常。令人惊讶的是，在第13天，血小板计数急剧增加到39×109/L。随后，在她住院的剩余日子里，患者情况稳定，并于第19日出院，血小板计数为45×109/L（图3）。她共接受了 2 单位浓缩血小板、16 单位血小板、5 单位去白细胞浓缩红细胞、4 单位新鲜冷冻血浆和 2 单位恢复期血浆的输血。随访中，她的 ANA 谱结果为阴性。所有药物均未报告不良事件。经过 2 个月的 COVID-19 血清转化后，她处于健康状态，血红蛋白和血小板水平恢复到正常范围，所有药物均已停止使用。总之，她被诊断为继发性埃文斯综合征。
图 3.
患者治疗时间表
讨论
这里我们描述了一例因严重 COVID-19 感染而导致继发性 ES 的足月孕妇成功案例。尽管之前曾报道过类似的 COVID-19 并发 ES 病例 [2]，但据我们所知，这是第一例有记录的 COVID-19 孕妇（血小板计数为 1 × 109/L）成功剖宫产且母婴安全的病例。尽管该手术的安全血小板计数高于 50 × 109/L [4]，但由于胎儿窘迫风险增加和患者病情恶化，因此必须进行剖宫产。
血小板计数低是 COVID-19 感染的常见特征，被认为是预后不良的因素 [5,6,7]。虽然大多数病例与轻度血小板减少有关，但严重低血小板计数也与更严重的疾病有关，也会增加死亡率 [7]。埃文斯综合征 (ES) 是一种罕见的慢性自身免疫性疾病，其特征是自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少性紫癜，直接抗人球蛋白试验呈阳性。ES 分为原发性（特发性）和继发性，在自身免疫性溶血性贫血患者中的发病率高于 50%。[1]
一些作者介绍了 ES 的各种病理生理途径：首先，缺乏在免疫稳态中起重要作用的细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 和脂多糖反应性米色样锚定蛋白 (LRBA)；其次，CD4/CD8 比率降低，T 辅助细胞水平降低，T 细胞毒性激活增加，导致刺激 B 细胞对血细胞的反应性；第三，三肽基肽酶 2 (TPP2) 缺乏，与抗核仁抗体、抗细胞质抗体和抗核抗体的存在有关。所有这些机制都会改变该综合征中观察到的身体免疫反应 [1]。
尽管 COVID-19 影响免疫失调的具体发病机制尚不清楚，但最近的研究表明，这一过程是由 COVID-19 感染引起的 [8]。研究发现，在抑制免疫反应中起特殊作用的调节性 T 细胞 (Treg) 在严重的 COVID-19 病例中减少得更多 [9,10,11]。随着这种免疫失调，细胞毒性 CD8+T 细胞也会被激活并直接导致血液学异常 [10,12]。此外，已经确定感染可能会加剧其对输血治疗反应的发病机制；在本病例中，患者总共接受了 18 单位的血小板输血 [13]。由于活动性出血和严重低的血小板计数以及 aPTT 延长，该患者接受了血小板和新鲜冷冻血浆 (FFP) 输血 [14]。但该病例中血小板输注并没有导致血小板计数的提高，这也可能是由于输注的血小板表面存在抗血小板抗体[15]。
COVID-19 中血液学异常的其他各种机制包括：(1) 病毒直接感染骨髓并抑制血细胞合成，细胞因子风暴也有可能破坏骨髓祖细胞并进一步降低血小板计数；(2) 免疫血栓形成，这是 COVID-19 凝血病异常中最常见的事件之一，也在血小板破坏中发挥作用；(3) 血小板在血管中聚集，可能导致微血栓和血小板消耗 [16,17]。
然而，妊娠期血小板计数低并非罕见，通常是由妊娠期血小板减少症、HELLP 综合征（溶血、肝酶升高、血小板计数低）、先兆子痫/子痫或妊娠期急性脂肪肝引起的 [3]。妊娠期自身免疫性疾病也可能受到胎儿和母亲之间细胞易位的影响。随后可能出现胎儿微嵌合体，这是母亲在怀孕期间获得的。CD4+T 细胞细胞因子谱在妊娠期自身免疫中也发挥着非常特殊的作用。辅助性 T 细胞 (Th)2 和 Th17/Th2 细胞在孕妇血液循环中含量丰富。这些细胞能够通过影响妊娠期 T 细胞细胞因子介导的反应来激发自身免疫反应 [18]。
从该病例来看，可以排除 HELLP 综合征、非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS) 和血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 等鉴别诊断，因为其血涂片检查未发现裂细胞，表明没有血栓性微血管病 [19]。Coombs 试验阳性也表明存在溶血过程，而其他鉴别诊断未发现该情况。
一项系统回顾分析了 45 名患有免疫性血小板减少症 (ITP) 的 COVID-19 患者，其中 71% 患有中度至重度 COVID-19 疾病，大多数患者在康复后血小板计数正常，并被诊断为继发性 ITP [12]。在本例中，患者在感染 COVID-19 2 个月后血液学指标完全恢复，支持继发性埃文斯综合征的诊断。
大多数免疫相关性血小板减少症病例仅接受静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 治疗，其次是单独使用糖皮质激素和血小板生成素受体激动剂 (TP-RA)，联合或不联合使用 [12]。在我们的病例中，我们按照方案给予了地塞米松，但并未发现任何改善。尽管在少数情况下这是使用 IVIG 的指征 [20,21]，但由于其成本较高且在我们中心尚未广泛使用，因此存在局限性。TP-RA 和环孢菌素是后

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