一种由 7q21.3 缺失（包括 DYNC1I1）和保留的 DLX5/6 组成的综合征的新描述，不伴有缺指症：病例报告
抽象的
染色体区域 7q21.3 包含约 5.2 兆碱基对，其中包括与裂手/裂足畸形 1 相关的基因 DLX5/6、SHFM1 和 DYNC1I1。到目前为止，有报道称八个家族存在 DYNC1I1 缺失和 DLX5/6 保留，且与缺指症相关。在这些家族中，只有三名患者没有缺指症，而且与我们的患者不同，没有其他病例被描述为患有颅面畸形、二尖瓣脱垂、脊柱后侧凸、腹股沟疝或人格障碍。文献中没有描述有综合征表现但没有缺指症的患者的名称，这妨碍了诊断。
我们报告了一名 44 岁混血男性（欧洲和美洲印第安人混血）的病例，该男性有 3191 千碱基对缺失，国际人类细胞遗传学命名系统阵列 7q21.3 (93,389,222-96,579,845)x1。临床表现包括小颌畸形、下颌后缩、蠕虫骨、耳道狭窄、鼻梁凹陷、内眦赘皮、上眼睑丰满、人中长、低耳位、神经性听力损失、脊柱后侧凸、双侧腹股沟疝、轻度二尖瓣脱垂和偏执型人格障碍。使用 CytoScan HD 微阵列系统分析了他的分离 DNA。染色体分析套件软件用于微阵列分析。所有拷贝数变化均使用人类基因组版本 19（hg19/NCBI 版本 37）确定。
染色体 7q21.3 内缺失的病例包括裂手/裂足畸形 1 区域，如果存在综合征但未出现缺指症，则诊断起来很困难。由于该区域的异质性，需要一种更好的方法对这些患者进行分组和分类，以促进临床诊断。为此，我们建议将 7q21.3 缺失（包括 DYNC1I1 和保留的 DLX5/6）且无缺指症、伴有颅面畸形、人格障碍、听力丧失、肌肉骨骼疾病、腹股沟疝和/或二尖瓣脱垂的患者称为 Ramos-Martínez 综合征。
背景
7 号染色体包含约 158 兆碱基对 (Mb) 和 1917 个遗传结构 [1]。超过 360 种疾病与位于此染色体内的基因有关 [1]。囊性纤维化基因（囊性纤维化跨膜传导调节因子，CFTR；人类孟德尔遗传，MIM 602421）和促红细胞生成素（EPO；MIM 133170）以及 T 细胞受体基因家族和同源框 A 基因家族等基因家族的鉴定使得 7 号染色体成为人类遗传学研究的焦点。
该染色体内的区域 7q21.3 约占 5.2 Mb [2]。该区域内发现的最重要的疾病包括埃勒斯-丹洛斯综合征 VIIB 型（MIM 130060）、成骨不全症 II 至 IV 型（MIM 166210、259420、166220）、新生儿发病的 II 型瓜氨酸血症（MIM 605814）和裂手/裂足畸形 1（SHFM1；MIM 183600）。该带中的畸变具有广泛的异质性和多变的表达特征，这对临床诊断提出了挑战。
The genes within the SHFM1 region participate in proper limb development. These include distal-less homeobox 5 (DLX5; MIM 600028),distal-less homeobox 6(DLX6; MIM 600030), deleted in split hand/split foot malformation 1 region (SHFM1; MIM 601285), and dynein cytoplasmic 1 intermediate chain 1 (DYNC1I1; MIM 603772) through itsexonic enhancers(eExons)15and17. So far, there are reports of eight families with deletion ofDYNC1I1and preservedDLX5/6associated with ectrodactyly, the main manifestation of the SHFM1 syndrome [3]. We report a case that involves a deletion of 3 Mb in chromosome7q21.3region includingDYNC1I1with preservedDLX5/6without ectrodactyly accompanied by craniofacial dysmorphology, personality disorder, hearing loss, musculoskeletal manifestations, bilateral inguinal herniae, and mitral valve prolapse.
病例介绍
我们报告的病例是一名 44 岁的混血儿（欧洲和美洲印第安人混血）男性，父母为非近亲结婚。他是 25 岁母亲和 34 岁父亲所生的两个孩子中的老大；他没有相关的产前病史，也没有已知的先天畸形家族史，尽管他的父亲被诊断患有精神分裂症。没有已知的致畸药物、感染或辐射暴露史。他于妊娠 41 周通过正常阴道分娩出生。
在我们进行评估的 15 年前，他接受了多次重建手术，矫正了下颌发育不全和突出的低位耳朵。童年时的照片显示内眦赘皮、上眼睑丰满、鼻梁凹陷、鼻孔前倾、人中长、错颌畸形、小颌畸形、下颌后缩、脸颊丰满和突出的低位耳朵。
他 42 岁时在我们机构接受了第一次体格检查。临床发现包括男性型秃发和黑发，有多缕灰发，外耳道软骨部分狭窄，耳位低，悬雍垂长，甲状腺肿大，二尖瓣杂音，脊柱后侧凸，双侧腹股沟疝，足部有符合足癣的红斑和鳞状病变，以及符合甲真菌病的变色黄绿色指甲。
超声心动图显示舒张功能受损 1 级和二尖瓣前叶轻度脱垂。听力检查报告双侧神经性听力损失；听力检查受限于主要在右耳道中的耳垢嵌塞。计算机断层扫描显示上颌下骨有手术证据，显示出小颌畸形、下颌后缩和轻微的牙齿咬合异常。他的幕下和幕上脑实质密度正常。在他的枕骨颅区发现了蠕虫骨（图 1）。他的头骨形状为轻度长头型。他的右耳有 16.0×10.5 毫米的耳垢嵌塞。他的中耳和内耳结构没有异常。
图 1
患者头部计算机断层扫描的三维重建。a 侧面图显示下颌骨有手术痕迹，有小颌畸形、下颌后缩和轻微的牙齿咬合异常的迹象。b 后视图显示其枕骨区域有蠕虫状骨
明尼苏达多项人格量表-2 (MMPI-2) [4] 显示，患者在歇斯底里、疑病症和偏执狂量表上的心理特征升高；患者似乎在社交上平衡、外向、乐于接受新体验，同时自发、控制欲强、过度理性、僵化、自我中心、防御性偏执、权力导向、内心不信任、多疑、敌对、极度回避批评。总的来说，他非常冷静，但容易出现焦虑、紧张和躯体症状。房树人 [5] 测试的结果与前面描述的发现一致。根据评估，确诊为偏执型人格障碍。智商为 90，语言智商为 92，操作智商为 84。
进一步的实验室分析显示：甲状腺功能检查结果：总三碘甲状腺原氨酸 (T3) 和游离三碘甲状腺原氨酸 (T4) 以及促甲状腺激素 (TSH) 均在正常范围内；总胆固醇水平略有升高，为 222 mg/dl；高密度脂蛋白 (HDL) 为 43 mg/dl，低密度脂蛋白 (LDL) 为 128 mg/dl；甘油三酯升高，为 234 mg/dl；无电解质异常。他的血糖、肌酐、转氨酶、胆红素和睾酮水平均在正常范围内。
通过常规 G 带核型分析，共分析了 15 个中期细胞，报告 46,XY 正常。由于检查者认为患者的语言特征（措辞）、患者表现出的音乐爱好（多乐器演奏者）以及颅面畸形，怀疑患有 Williams-Beuren 综合征 (MIM 194050)。根据 1994 年在加利福尼亚州圣地亚哥举行的 Williams 综合征协会大会上提出的 Williams 综合征评分表，得分为 8 分；如果得分≥3，则应考虑进行荧光原位杂交 (FISH) 研究 [6]。
提取了 7 ml 全血样本进行分析。为了排除与 Williams–Beuren 综合征相关的畸变，使用针对 7 号染色体上 Williams 综合征关键区域的弹性蛋白基因 (ELN; MIM 130160) 的特异性探针进行了 FISH。在没有缺失的个体中，将检测到四个信号，每个 7 号染色体上两个信号。7q11.23 处的信号是弹性蛋白基因特异的，而 7q36 处的信号是 D7S427 7 号染色体控制探针，它有助于识别 7 号染色体的同源物。在本研究中，检查了 25 个中期扩散中的 25 个和 66 个间期核中的 65 个产生了四个信号，表明该区域没有缺失[见附加文件 1]。
FISH 分析并未覆盖区域 7q11.23 内与 Williams-Beuren 综合征相关的所有基因。因此，进行了全基因组单核苷酸多态性 (SNP) 阵列。提取了第二个血液样本，并使用 CytoScan HD 微阵列系统 (Affymetrix) 分析了 DNA。该平台包含 267 万个标记（包括约 190 万个非多态性拷贝数探针和约 750,000 个 SNP 探针），整个人类基因组中平均每 800 个碱基对 (bp) 有一个探针。该测试将患者的样本与来自 270 个个体的 HapMap 组的对照样本进行比较，并识别基因组拷贝数变异和杂合性缺失区域。染色体分析套件 (ChAS) 用于分析此微阵列。该平台上的 SNP 基因分型具有识别长连续纯合性 (LCSH) 和单亲二体性的增强能力；然而，该检测无法检测多倍体、平衡重排（例如，倒位和平衡染色体易位）、点突变和大多数嵌合情况。所有拷贝数变化均使用人类基因组版本 19（hg19/NCBI 版本 37）确定。
微阵列 CytoScan 发现，国际人类细胞遗传命名系统 (ISCN) 阵列 (hg19)7q21.3 (93,389,222-96,579,845)x1 中 7 号染色体不同区域存在 3191 千碱基对 (kb)。此缺失包括 SHFM1 综合征区域和 31 个基因，其中 17 个具有在线人类孟德尔遗传 (OMIM) 条目。该区域内的 OMIM 基因为 TFPI2(MIM 600033)、GNGT1(MIM 189970)、GNG11(MIM 604390)、BET1(MIM 605456)、1 型胶原蛋白 alpha-2 (COL1A2; MIM 120160)、CASD1(MIM 611686)、肌聚糖epsilon（SGCE；MIM 604149）、PEG10（MIM 609810）、PPP1R9A（MIM 602468）、PON1（MIM 168820）、PON3（MIM 602720）、PON2（MIM 602447）、ASB4（MIM 605761）、PDK4（MIM） 602527),DYNC1I1，溶质载体家族 25（柠檬酸）成员 13 (SLC25A13; MIM 603859) 和 SHFM1。缺失不包括基因 DLX5/6[见附加文件 2]。
还分析了 5 名表现出轻度下颌发育不全和内眦赘皮的母系家庭成员。微阵列 CytoScan 未报告芯片所含区域已知或潜在重要性的拷贝数异常。未对患者的父系进行细胞遗传学分析。父亲在患者被确认身份前去世，父系方面没有可供遗传学研究的家庭成员。
讨论
我们描述了一名患有颅面畸形和偏执型人格障碍的患者，其 7q21.3 染色体上有 3 Mb 缺失。该病例报告了 DYNC1I1 基因缺失，保留了 DLX5/6，但没有缺指症。此外，他还出现了肌肉骨骼疾病、双侧腹股沟疝、二尖瓣脱垂和耳道狭窄。
有报道称，有 8 个家族存在 DYNC1I1 缺失和 DLX5/6 保留，这些基因与缺指症有关，但外显率降低 [3]。Delgado 和 Velinov 报道了一个家族（父亲和他的三个儿子）的病例，该家族存在 1 Mb 的缺失，与不同程度的智力障碍有关；只有两个男性兄弟姐妹患有缺指症 [3]。然而，所有病例的超声心动图检查结果均正常，未描述颅面畸形。Tayebiet 等人描述了四个家族，缺失基因分别为 167 kb（家族 1）、510 kb（家族 2）、205 kb（家族 3）和 169 kb（家族 4）[7]。家族 1、3 和 4 出现 SHFM1，但没有听力损失。家族 2 出现 SHFM1，但有听力损失。与我们的病例不同，没有一个家族报告颅面畸形。没有报道二尖瓣脱垂、人格障碍、神经或运动异常。Rattanasopha 等人报道了一个 10 人家族的病例，该家族成员有 103 kb 的缺失，其中 8 人出现严重程度不等的 SHFM1，2 人没有出现缺指症 [8]。与我们的患者不同，这些病例都没有报告耳部异常。Rattanasopha 描述的两名没有 SHFM1 的家庭成员没有出现任何其他相关异常。Lango Allen 等人报道了一个两名成员的家族病例，该家族成员有 106 kb 的缺失，并患有缺指症，其中听力损失是描述的唯一相关表现 [9]。Kouwenhove 等人描述了一名 880 kb 缺失的患者，患有非综合征性 SHFM1 [10]。包括本病例报告在内的九个家族的基因组位置和表型如表 1 所示。
COL1A2 基因缺失可能是本例患者发生二尖瓣脱垂的主要原因。然而，正如 Hirschfeld 等人所描述的，胸廓骨骼异常（如脊柱侧凸）与继发性二尖瓣脱垂有关 [11]。COL1A2 基因突变与埃勒斯-丹洛斯综合征 VIIB 型的双侧腹股沟疝和蠕虫骨有关 [12,13]。
SGCE 基因缺失与精神病和认知障碍有关，可能是我们患者偏执型人格障碍的原因。Dale 等人报道了一个家族病例，该家族中有 0.17 Mb 的缺失，涉及 90% 的 SGCE，并将其描述为精神疾病的危险因素 [14]。值得注意的是，本报告中指示病例的父亲被诊断患有偏执型精神分裂症，而大家族中精神病的发病率很高。由于我们患者的父亲被诊断患有精神分裂症，因此对他父系进行基因分析会很方便。
DYNC1I1 基因包含外显子 15 和 17，它们与 DLX5 和 DLX6 在肢体发育中相互作用 [15]。涉及这些增强子的异常与 SHFM1、听力丧失、颅面畸形和智力障碍有关 [15,16]。我们的患者没有表现出缺指症，尽管该基因包含在缺失中。这可以通过该区域描述的不完全渗透性来解释 [3]。此外，Hong 等人描述了次级增强子（影子增强子）的存在，这解释了为什么明确定义的增强子的缺失有时不会产生预期的表型，这种机制可以解释我们患者的正常肢体发育 [17]。
SLC25A13 含有基因内增强子 hs1642，该基因与听力损失有关 [7]。该基因的缺失可以解释我们患者听力检查中报告的神经性听力损失。然而，耳道狭窄和耳垢积聚倾向是导致我们患者听力损失的其他因素。
SHFM1基因与多种颅面畸形有关，例如小颌畸形、下颌后缩、耳道狭窄、低耳

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付5元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付5元