哥伦比亚一名患有小头畸形骨发育不良原始侏儒症 II 型的患者出现 PCNT 基因新突变：病例报告
抽象的
小头畸形骨发育不良原始侏儒症是一种以宫内生长受限、出生后生长不足和小头畸形为特征的综合征。小头畸形骨发育不良原始侏儒症 II 型是此类疾病中最具特色的综合征。患有此病的个体成年身高不足 100 厘米，青春期后头围为 40 厘米或以下，轻度智力障碍，性格外向，骨发育不良。
我们报告了首例病例，该病例为一名五岁哥伦比亚混血儿（mestizo），其临床特征为小头畸形、鼻梁突出且窄、腭弓、牙釉质形成不全、身材矮小、骨盆高而窄、前臂和腿不成比例缩短以及轻度髋内翻。通过测序分析 PCNT 基因显示外显子 10 存在核苷酸变化，即 c. 1468C>T，这证明存在文献中未报道的小头畸形骨发育不良原始侏儒症的新突变。
本病例中发现的新突变可能与疾病表型表现的严重程度有关，导致患者身材极矮。需要进一步研究来找到能够解释这些发现的解释，并且必须强调流行病学监测组在出生缺陷和罕见疾病方面的检测和随访的重要性。
介绍
小头畸形骨发育不良原始侏儒症 (MOPD) 是一种综合征，其特征是存在宫内生长受限、出生后生长缺陷、小头畸形以及与 Seckel 综合征相似的表型 [1]。这种疾病最初由 Majewski 等人 [2] 描述，他们描述了三种不同的综合征，并将其命名为小头畸形骨发育不良原始侏儒症 I、II 和 III 型。Majewski 等人还确定了这些综合征与 Seckel 综合征（属于原始侏儒症组的一种疾病）之间的区别，因为前者生长迟缓严重，存在骨骼异常，智力低下或不严重 [3–7]。这种综合征的首次描述可能与姐弟俩 Manuel 和 Lucia Zarate 相对应。后者生活在 1864 年至 1890 年之间，曾在英格兰和北美各地的杂耍表演中展示她不同寻常的身材 [8]。
MOPD I 型和 III 型被认为是同一种疾病的不同变体，与颅骨、脊椎和肢体发育不良、脑畸形和过早死亡有关。利用全基因组纯合性映射将 MOPD I 的表型定位到 2q14.2 染色体上，在 RNU4ATAC 基因中发现了四种不同的突变，导致 MOPD I，这种疾病在俄亥俄州的阿米什人群体、两个德国家庭和一个马耳他血统的澳大利亚家庭中都有发现 [9]。
MOPD II 型（MOPD II，人类孟德尔遗传 (MIM) 210720）是一种罕见的常染色体隐性遗传综合征，是此类病症中最独特的一种。患病个体成年身高不足 100 厘米，青春期后头围不超过 40 厘米，轻度智力障碍，性格外向，骨发育不良，前臂和腿不成比例地缩短，掌骨短小，至少远端股骨干骺端呈“V”形发红，远端股骨骨骺呈三角形，骨盆高而窄，近端股骨骨骺分离，髋内翻，牙齿异常，脑血管病风险增加，胰岛素抵抗，颅缝和囟门过早融合。 MOPD II 患者常表现为早产，其子宫大小有时与胎儿宫内生长迟缓相混淆 [3,7]。
已知 MOPD II 存在一种遗传变异，即位于 21 号染色体上的 Pericentringene (PCNT) 的双等位基因功能丧失突变。该基因在有丝分裂纺锤体的组织中起着重要作用；该基因的缺失会阻止细胞分裂，从而导致严重的生长迟缓 [10]；也有人描述了常染色体隐性遗传 [3]。
我们首次报告了一名哥伦比亚 II 型 MOPD 患者，通过测序发现了 PCNT 基因的新突变。
病例介绍
我们的病人是父母共同祖先的第一个孩子，父母都是哥伦比亚安蒂奥基亚省东部的一个小镇的本地人。怀孕时，父亲 36 岁，母亲 30 岁。
母亲的产前病史报告称，妊娠 25 周时超声检查发现胎儿对称性宫内生长受限，无血流动力学影响，脑室扩大，羊水过少，单脐动脉。妊娠 35 周时进行的系列多普勒超声随访显示胎儿生物测量结果低于胎龄第三百分位，与之前的超声结果一致。妊娠 28 周时实施了皮质类固醇肺成熟计划，妊娠 36 周时，由于胎膜早破，计划进行剖宫产，胎儿无应激试验反应性下降，无子宫活动，宫颈变化无进展。
剖宫产顺利，产下一名男婴，体重 1310g（<p3），身长 37cm（<p3）。男婴出现精神运动发育迟缓，12 个月时爬行，17 个月时行走。两岁时开始接受生长激素治疗，一年后因无改善而中止。
他四岁时进行的补充研究报告称，计算机断层扫描 (CT) 扫描结果显示 IV 脑室和后颅窝无改变、小头畸形、额缝和矢状结构闭合，还显示冠状缝和人字缝具有通透性。全腹部超声检查和超声心动图检查未见异常。我们的患者现年五岁，临床表现包括小头畸形、下倾睑裂、鼻梁窄、鼻部突出、鼻尖突出且狭窄、腭弓拱起、牙釉质形成不全、对耳轮上脚发育不全、耳轮发育不全、双侧弯指、尺骨偏斜、骨盆高而窄、前臂和腿不成比例地短、轻度髋内翻、声音尖锐高亢和社交性格（见图1）。
图 1
我们的病人 5 岁时。请注意他手的尺骨偏差。
APCNT基因突变分析是通过聚合酶链式反应（PCR）扩增PCNT基因的所有47个编码外显子进行的。产物从我们患者的基因组脱氧核糖核酸（DNA）正向和反向测序。使用的PCNTcDNA参考序列是NM_006031.5。PCNT基因的DNA序列分析表明外显子10存在核苷酸变化，c.1468C>T，导致在氨基酸位置490处产生过早终止密码子，p.Q490X，并预计会导致截短的蛋白质。明显的纯合c.1468C>T致病序列变化也可能是由于我们患者的一个PCNT等位基因存在缺失（即c.1468C>T致病序列变化的半合子性）；然而，由于已知该家族存在血缘关系或共同祖先，因此这种致病序列变化的纯合性更有可能（见图2）。
图 2
PCNT基因的序列分析；注意外显子10中存在核苷酸变化，c.1468C>T，这导致过早终止密码子的产生。
我们认为，由于我们的患者具有共同的祖先，因此这种致病序列变化的纯合性更有可能。
讨论
个体的生长取决于细胞分裂和细胞生长的调节。任何一种调节途径的改变都会导致亚体生长，并导致多种病理状况的发展，包括癌症和糖尿病 [11]。
1967 年，Taybi 和 Linder 描述了一种伴有头颅骨骼发育不良的先天性家族性侏儒症；后来，1982 年，Majewski 根据临床和放射学发现区分了三种不同类型的 MOPD [2,6,12,13]。这三种类型有共同的特征：严重的宫内和出生后生长迟缓、前额狭窄、鼻梁突出和小颌畸形 [3]。
MOPD II 与其他类型的不同之处在于存在小的发育不良髂骨翼、高而窄的骨盆、短而弯曲的肱骨和股骨、干骺端增宽、股骨骨骺分离、骨骺成熟延迟、干骺端延长和三角形骨骺 [3,14,15]。这些临床和放射学发现与我们患者的临床发现一致。我们的患者是父母有共同祖先的第一次妊娠的产物，其临床特征与 MOPD II 相符，在其身上发现了一种新的 PCNT 基因突变，表现为外显子 10 的核苷酸变化，c. 1468C>T，导致氨基酸位置 490 的提前终止密码子，p.Q490X。
Rauchet 等对 25 例临床诊断为 MOPD II 的无关患者进行了 PCNT 基因外显子 47 突变分析，结果发现该变异位于 21q22.3 染色体 PCNT2 基因位点。共鉴定出 29 种不同的无效突变，包括分散在整个基因中的 12 种终止突变和 17 种读码框改变（4 种剪接位点突变、2 种小插入、10 种小选择和 1 种外显子缺失）[10]。
在患有 MOPD II 的患者中，PCNT2 基因被转录，但不能翻译（缺失或蛋白质水平低），因为其信使核糖核酸 (mRNA) 容易受到无义 mRNA 介导的衰变，而无义 mRNA 受翻译前监视机制的指导。Pericentrine 基因 (PCNT) 的突变会导致原始侏儒症 [10]。
Willemset 等人在 8 名被诊断为 MOPD II 的患者和 5 名患有 Seckel 综合征的患者中发现了 13 个突变 [4]。与 Rauchet 等人的报告一致，这些突变分布在整个基因中。在已鉴定的突变中，c.3109G/T（外显子 15）突变之前由 Rauchet 等人报道过 [10]。值得注意的是，受此突变影响的患者均来自土耳其。Willemset 等人的结论是，所有已鉴定的突变都与功能丧失突变相对应，并且确认了这种病理的遗传同质性 [4]。在对该研究的回顾性分析中，5 名被诊断为患有 Seckel 综合征的患者符合 MOPD II 的谱系，但由于智力低下和身高超过 110 厘米而被排除在外。建议所有被诊断为 Seckel 综合征的患者都必须重新评估，以免出现误诊 [4]。
重要的是，与 Rauchet 等人 [10] 和 Willemset 等人 [4] 报告的病例相比，我们的患者表现出核苷酸变化，导致产生过早终止密码子，预计会导致截短的蛋白质，这些

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