一名被诊断为严重血友病 A 并表现为肾病综合征的儿童：病例报告
抽象的
肾病综合征是血友病 B 抑制剂免疫耐受治疗的并发症，这一点已得到广泛认可。此外，肾病综合征还与因子传播感染有关，尤其是丙型肝炎。这是首例报告，在没有肝炎感染抑制剂的情况下，儿童在接受预防性因子 VIII 治疗时发生肾病综合征。然而，这种现象的病理生理学尚不明确。
一名 7 岁的斯里兰卡男孩被诊断​​患有严重的血友病 A，每周接受第 VIII 因子预防治疗，并被诊断出患有三次肾病综合征，这是一种血浆蛋白渗漏到尿液中的疾病。他曾三次患肾病综合征，均对每日 60 mg/m2 剂量的口服类固醇反应良好，在开始每日服用泼尼松龙后 2 周内病情缓解。他没有产生第 VIII 因子抑制剂。他的肝炎筛查结果仍为阴性。
因子疗法治疗甲型血友病和肾病综合征之间可能存在联系，后者可能是 T 细胞介导的免疫反应。此病例还强调了监测接受因子替代治疗的患者肾脏受累情况的重要性。
背景
血友病是一种 X 连锁遗传性出血性疾病，缺乏凝血因子 VIII 或 IX。  每 5000 名男性中就有 1 人患有血友病 A，是最常见的出血性疾病类型 [1]。血友病的严重程度根据血浆因子水平进行分类。轻度、中度和重度血友病分别以因子水平 5-40%、1-5% 和低于 1% 表示 [2]。
因子替代疗法是治疗血友病患者的主要方法，尽管抑制物的产生可能难以控制 [1]。在因子治疗期间，共有 25–30% 的 A 型血友病患者和 2–5% 的 B 型血友病患者会产生抑制物 [3,4]。实践中的治疗策略是诱导免疫耐受 (ITI) 以消除抑制物 [1,3,5]。
肾病综合征是一种以蛋白尿、低白蛋白血症和水肿为特征的肾小球疾病。蛋白尿定义为尿蛋白 > 40 mg/m2/小时或尿蛋白：肌酐比率 ≥ 2000 mg/g (≥ 200 mg/mmol) 或试纸显示 > 3+ 蛋白尿。低白蛋白血症定义为血清白蛋白 < 25 g/L [6]。与儿童肾病综合征相关的最常见肾小球病理是微小病变 [6]。肾病综合征的病理生理学复杂，尚未完全了解。其发病机制涉及多种遗传、循环和免疫介导因素 [6]。据报道，肾病综合征发生在患有抑制物的血友病儿童、对抑制物的免疫耐受治疗以及作为因子替代导致的病毒性肝炎并发症 [7,8,9]。这里我们介绍一例重症血友病 A 儿童发生肾病综合征的病例，该儿童既没有抑制物，也没有肝炎感染。
病例介绍
一名斯里兰卡男孩是已知患有严重血友病 A 的患者，每周接受一次第 VIII 因子预防治疗，出现两次类固醇敏感性肾病综合征。他在 9 个月大时被诊断出患有血友病，原因是在玩耍时出现多处瘀伤。他的初始凝血功能检查显示凝血酶原时间为 10.7 秒（10-13），活化部分凝血活酶时间为 45.8 秒（25-36），凝血酶时间为 16.2 秒（15-19），耳垂法出血时间为 3 分钟（1-4）。他的第 VIII 因子水平为 0.34%（50-100%），证实了严重血友病 A 的诊断。他从 4 岁时开始每周接受重组人第 VIII 因子预防治疗。两次注射第 VIII 因子后出现荨麻疹；当时他 5 岁 4 个月大。第一次发作时，孩子在注射混合人血浆中的凝血因子 VIII 浓缩物（Koate-DVI，Grifols Therapeutics Inc，美国）几分钟后出现面部和躯干荨麻疹皮疹和全身瘙痒。一周后，当他注射重组凝血因子 VIII（HEMOFIL M，Baxter Inc，美国）时，他出现了类似的荨麻疹皮疹。在两次发作中，他都接受了单剂量口服氯苯那敏，症状在一小时内消退。在两次发作中，均未出现呼吸困难或低血压等过敏反应。他继续接受这两种凝血因子 VIII 制剂的预防治疗，而后未发生任何过敏反应。他没有任何其他特应性特征，如食物过敏、过敏性鼻炎、湿疹或哮喘。
患者 6 岁时首次出现肾病综合征（常规第 VIII 因子治疗 16 个月后），出现眶周肿胀 2 天。尿液试纸检测显示白蛋白尿 4+。血清白蛋白水平为 23.6 g/L（34-54），总胆固醇水平为 757 mg/dL（< 200）。肌酐为 31 µmol/L（26-62），血尿素为 2.6 mmol/L（2.1-8.5）。
根据 KDIGO（改善全球肾脏病预后组织）的指导方针，他开始接受每天 60 mg/m2 的泼尼松龙治疗，并在治疗第 13 天达到缓解（定义为连续 3 天尿液浸渍试验中尿白蛋白微量或为零）。在以相同剂量服用泼尼松龙共 28 天后，将剂量减至每隔一天 40 mg/m2 并停药。在此期间，该儿童接受了 21 天的住院护理。
在肾病综合征首次复发之前，他的病情持续缓解了 15 个月。他 7 岁时出现眶周肿胀；临床检测到腹部游离液体，腹部马蹄形浊音提示。连续 3 天尿液试纸检测出蛋白尿 3+ 或以上。就诊时收缩压介于 95 和 99 百分位数之间，在接下来的几天内未服用抗高血压药物而恢复正常。他的血清白蛋白水平为 12.3 g/L（35-520）。他的肾功能正常，肌酐为 44 µmol/L（26-62），血尿素为 3 mmol/L（2.1-8.5）。在疾病急性期，他接受了白蛋白输注，并在输注中期给予 5 mg 呋塞米静脉注射。每天服用 60 毫克/平方米的泼尼松龙 12 天后，病情得到缓解，随后改为隔天服用 40 毫克/平方米，并在 18 周内逐渐减量 5 毫克。在此期间，他住院 9 天。
他在 7 岁 7 个月时第二次出现肾病综合征复发。本次复发时，他出现眶周肿胀，连续 4 天尿液试纸检测显示 3+ 或更多蛋白尿。他的血清白蛋白为 19.9 g/L（35-52）。他的肾功能保持在正常范围内，肌酐为 33 µmol/L（26-62），血尿素为 2.9 mmol/L（2.1-8.5）。每天口服泼尼松龙 60 mg/m2，连续 8 天，直到连续 3 天尿液试纸检测中出现微量或零蛋白质。然后将他的泼尼松龙剂量减至每隔一天 40 mg/m2，并在 18 周内逐渐减少 5 mg。在此期间，他接受了 8 天的住院护理。
他的肝炎病毒学检测结果为阴性。整个病程中通过孵育混合试验进行的抑制剂筛查结果为阴性。由于他不符合斯里兰卡国家和 KDIGO 指南中的标准，因此未进行肾活检或二线检查。
讨论
文献中已报道，接受免疫耐受诱导 (ITI) 治疗的血友病 B 抑制剂患者发生肾病综合征。这些患者接受了高剂量的 IX 因子治疗。其中一些患者接受了其他免疫调节疗法，如环磷酰胺和霉酚酸酯，以产生免疫耐受 [3,9,10,11]。
尽管 ITI 被用作治疗甲型血友病的一种方式，但尚未有此类患者发生肾病综合征的报道。Ewensteinet al. 推测这可能与因子 IX 分布在血管内和血管外有关，而因子 VIII 则局限于血管内。另一种假设是，这可能与因子 VIII 在 ITI 中施用的蛋白质量少于因子 IX 有关 [3]。
Priya Sharma 等人报道了一名患有抑制物的血友病 A 患者在没有 ITI 的情况下发展为肾病综合征 [8]。与我们的患者一样，这个孩子也患有严重的血友病，因子水平 < 1%。他在开始使用第 VIII 因子预防 6 个月后出现了抑制物。他在 22 个月大时患上了肾病综合征，距离开始预防已经 10 个月。这与我们的患者形成了对比，我们的患者在开始使用因子预防 3 年后首次发作肾病综合征，迄今为止尚未出现抑制物。与我们的患者相似，这名患者也患有类固醇敏感性肾病综合征，在服用泼尼松龙 14 天后获得缓解。没有关于该患者有任何过敏反应的信息。
另一例病例报告描述了一名患有血友病 A 且有抑制物的 3 岁儿童发生肾病综合征 [7]。该儿童还患有慢性活动性乙型肝炎。相比之下，我们的患者既没有抑制物也没有肝炎感染。在该儿童中，肾病综合征的发展与抑制物的检测同时发生。作者推测肾病综合征可能是由于因子 VIII 免疫复合物引起的，而网状内皮系统已经充满了肝炎免疫复合物。肾病综合征的临床表现与乙型肝炎有关 [12]，然而，它更常与对类固醇反应较差的非微小病变病因有关 [13]。不幸的是，该病例报告没有提到肾活检结果或类固醇反应性。
文献中唯一另一例描述与肾病综合征相关

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付5元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付5元