一名 68 岁男性因同时使用艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯和普伐他汀/非诺贝特而出现横纹肌溶解症相关急性肾损伤：病例报告
抽象的
我们介绍了文献中第一例因艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯 (EVG/COBI/FTC/TDF) 与普伐他汀/非诺贝特之间可能的药物相互作用而导致横纹肌溶解症诱发肾衰竭的病例。
一名 68 岁的白人男子在开始接受 EVG/COBI/FTC/TDF 治疗两周后出现双腿进行性疼痛。他被发现有横纹肌溶解症和急性肾衰竭的生化证据。
我们强调，新产品上市后需要对不良反应进行监测。需要进行药代动力学研究，以调查服用 COBI 和非诺贝特且有或无其他合并症的患者的普伐他汀水平。同时，我们建议应监测肌酸激酶水平，并建议患者在同时使用 EVG/COBI/FTC/TDF 和普伐他汀/非诺贝特时报告肌痛。此案例提醒我们，在选择新药时，应使用估计的肾小球滤过率，而不是血清肌酐水平。如果在估计肾小球滤过率处于临界值的患者中开始使用有潜在肾毒性的组合，则比平时更频繁地检查这些滤过率可能是明智的。对于估计肾小球滤过率降低的患者，应尽可能避免使用有潜在肾毒性的组合。
介绍
新型单片艾维雷韦 (EVG)、考比司他 (COBI)、恩曲他滨 (FTC) 和富马酸替诺福韦酯 (TDF) 方案用于治疗人类免疫缺陷病毒 (HIV)-1 感染。当前指南不建议谨慎、调整剂量或加强监测同时服用普伐他汀和 EVG/COBI/FTC/TDF 的患者 [1]。我们描述了一名 68 岁患者的病例，该患者在开始 EVG/COBI/FTC/TDF 后出现横纹肌溶解症和急性肾损伤 (AKI)。据我们所知，这是文献中报道的第一例此类病例。
病例介绍
我们的患者是一名 68 岁的白人男性，于 1993 年首次被诊断出感染 HIV-1。在服用 FTC、齐多夫定和利托那韦增强型洛匹那韦六年后，由于出现血脂异常和希望简化治疗，他改用 EVG/COBI/FTC/TDF。他还患有高血压、痛风和肾功能受损。他的体重为 73 公斤，体质指数为 24.7 公斤/平方米。治疗转换时，他的血清肌酐水平处于正常范围（1.16mg/dL），尿液分析结果正常，但通过肾病饮食调整 (MDRD) 和 Cockcroft-Gault 公式估算的肾小球滤过率 (eGFR) 略有降低（分别为 66.6mL/min/1.73m2 和 62.9mL/min/1.73m2）。他继续服用的其他药物包括乙酰水杨酸 80mg、赖诺普利 5mg、普伐他汀 40mg、非诺贝特 267mg 和别嘌呤醇 100mg（均为每日一次）。我们患者的年龄、合并症、多种药物治疗和轻度肾功能受损可能是药物作用和相互作用改变的危险因素 [2]。
换药两周后，我们的患者小腿和大腿疼痛加剧。接下来的一周，他出现厌食、恶心和尿液呈深色等症状，并到我们医院就诊，临床和生化证据表明他患有横纹肌溶解症和急性肾小管坏死。
入院时的实验室检查结果如下：肌酸激酶 (CK) >20,000U/L，肌酐 11.9mg/dL，尿素 248mg/dL，eGFR 4mL/min/1.73m2。电解质和甲状腺功能检查正常。尿液分析显示有急性肾小管坏死的证据。SLCO1B1 基因内的 rs4363657 单核苷酸多态性检测结果为阴性。该基因编码有机阴离子转运多肽 1B1 (OATP1B1)，该基因与他汀类药物诱发的肌病有关，肌病定义为肌酸激酶水平升高导致的肌肉疼痛或无力 [3]。
停用所有药物并开始静脉补液。逐渐地，肌痛缓解，肾功能恢复，无需透析。入院三周后重新开始抗逆转录病毒治疗，首先使用达芦那韦、诺韦、拉米夫定和阿巴卡韦，根据他的 eGFR 进行调整。一周后，由于持续的胃肠道不适，达芦那韦改为洛匹那韦。出院时，即入院四周后，他的血清肌酐为 4.8mg/dL，eGFR 为 12mL/min 每 1.73m2。出院后五个月的最后一次评估中，他无症状，肾功能进一步改善（血清肌酐为 1.51mg/dL，eGFR 为 47mL/min 每 1.73m2）。他的 CD4 淋巴细胞计数为 810 个细胞/μL，病毒载量无法检测到（<20 拷贝/mL）。
讨论
本例患者在改用 EVG/COBI/FTC/TDF 两周后出现横纹肌溶解症诱发的 AKI，其性质和时间表明病因是药物引起的。他的 Naranjo 药物不良反应概率评分为 6（表明可能发生了药物不良事件）[4]。多种因素可能共同导致了横纹肌溶解症（图 1）。他的年龄和基线 eGFR 降低可能使他容易因 TDF 和非诺贝特而出现肾毒性 [5–7]。除了慢性 HIV 感染和高血压外，长期服用阿司匹林（尽管剂量较低）也可能降低了他的基线肾功能 [8]。GFR 降低可能升高了他血清中的非诺贝特、TDF 和普伐他汀（程度较小）的水平 [2,6]。
图 1
导致该病例横纹肌溶解症和急性肾损伤的可能的病理生理机制。1B1和1B3有机阴离子转运体1B1和1B3、3A4细胞色素P450 3A4、BCRP乳腺癌抗性蛋白、GIT胃肠道、PGPP-糖蛋白、PTC近端小管细胞、X被考比司他抑制
COBI 是一种新型强效 CYP3A4 抑制剂，用于提高 EVG/COBI/FTC/TDF 复合制剂中的 EVG 水平 [9]。它还抑制近端小管肌酐分泌，导致血清肌酐轻微（<10%）升高和 eGFR 下降。没有证据表明实际 GFR 下降，停药后 eGFR 下降可完全且迅速逆转 [9,10]。尚未对 eGFR 低于 70 mL/min/1.73m2 的患者进行 COBI 研究。COBI 具有许多其他脱靶效应。它抑制 CYP2A6、p-糖蛋白 (P-gp) 和 OATP1B1 [11]。尽管普伐他汀和瑞舒伐他汀均经过最低限度的 CYP450 代谢，但药代动力学研究表明，COBI 使瑞舒伐他汀的最大血清浓度增加了 89%。这被认为是由于 COBI 诱导的乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 肠道外排抑制或 OATP 肝脏摄取抑制 [12]。
虽然尚未对 COBI 与普伐他汀之间的相互作用进行药代动力学研究，但 COBI 预计会通过多种机制提高普伐他汀的血清水平：抑制 BCRP 肠道和胆汁外排泵；抑制 P-gp 肠道、胆汁和肾脏外排泵；抑制 OATP1B1 介导的进入肝细胞 [9,13]。骨骼肌细胞内的普伐他汀水平也可能因 COBI 诱导的对这些细胞 P-gp 外排的抑制而升高 [14]。他汀类药物引起的横纹肌溶解症被认为是由多种因素引起的。许多研究发现，药物相互作用（尤其是导致他汀类药物水平升高的相互作用）起着重要作用 [15–17]。因此，我们患者血清和肌肉细胞中普伐他汀水平的预测增加可能足以引发横纹肌溶解症，这会导致 eGFR 进一步下降，从而导致 TDF 和普伐他汀/非诺贝特的自我强化增加。当普伐他汀与高剂量非诺贝特同时使用时，观察到的横纹肌溶解症风险增加也可能由纤维酸抑制他汀排泄并因此导致血清他汀水平升高所介导 [18]。EVG 也可能发挥了作用。有 6 例报告称拉替拉韦（另一种整合酶抑制剂）与横纹肌溶解症有关。其中一例同时使用了普伐他汀 [19]。与我们的病例可能相关的是，这种关联仅在上市后监测期间被发现。由于这些病例，美国食品药品管理局现在建议肌肉损伤风险较高的患者谨慎使用拉替拉韦 [20]。最后，有报道称在赖诺普利治疗中添加TDF 后会出现急性肾小管坏死[21]。
结论
两项报告 EVG/COBI/FTC/TDF 疗效的大型试验由企业赞助 [22,23]。Cochrane 的一项审查发现，企业赞助的临床试验报告良好疗效和安全性结果的可能性显著高于非商业资助的研究。减少副作用的合理机制包括因合并症而排除高达 30% 的患者 [24]。
这些考虑证明了新产品上市后需要对不良反应进行监测的必要性。我们认为，药代动力学研究对于调查服用 COBI 和非诺贝特且有或无其他合并症的患者的普伐他汀水平是必要的。同时，我们鼓励谨慎使用 EVG/COBI/FTC/TDF 和普伐他汀/非诺贝特。该案例提醒我们在选择新药时要使用 eGFR 而不是血清肌酐。如果在 eGFR 处于临界值的患者中开始使用潜在的肾毒性组合，则比平时更频繁地检查 eGFR 可能是明智的。对于 eGFR 降低的患者，应尽可能避免使用潜在的肾毒性组合。如果没有其他选择，则应密切监测患者并建议他们尽快报告肌痛。
同意
已获得患者书面知情同意，同意发表本病例报告。本期刊主编可查阅书面同意书副本。
缩写
急性肾损伤
乳腺癌耐药蛋白
肌酸激酶
细胞色素

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