一名 47 岁女性，睾丸中线癌核蛋白伪装成鼻窦感染：病例报告和文献综述
抽象的
睾丸中线癌核蛋白是一种罕见、高度转移性未分化癌，通常发生在中线结构中，特征是睾丸核蛋白 (NUT) 基因融合。睾丸中线癌核蛋白在各个年龄段的患者中均有发现，由于症状出现时间较短，因此经常被误诊。
我们在此报告一名 47 岁白人女性的病例，该女性患有睾丸中线癌核蛋白，最初被误认为是鼻窦感染。在接受积极的抗生素治疗后症状出现进展，她的症状来源被正确识别为鞍区肿块。对肿瘤进行了全面分析，标准细胞遗传学分析确定了 15q 和 19p 易位。进一步的检测发现了 aNUT-BRD4 融合，并确认了睾丸中线癌核蛋白的诊断。尽管进行了明确诊断和手术、放疗以及最终的全身治疗，但她的病情进展迅速，出现广泛转移，并最终在诊断后 5 个月死于该疾病。
根据此报告和其他先前报告，一旦诊断出睾丸中线癌中的核蛋白，就应开始积极治疗，并进行密切监测，以尽早预防和/或识别转移。积极治疗效果甚微，因此睾丸中线癌中核蛋白患者的平均总生存期非常短，通常不到 6 个月。因此，应考虑尽早招募患者参加临床试验，测试治疗睾丸中线癌中核蛋白的新疗法。最后，需要更多关于睾丸中线癌中核蛋白的报告，以充分描述这种罕见且高度侵袭性的癌症。
介绍
睾丸核蛋白中线癌 (NMC) 是一种罕见、高度侵袭性的恶性肿瘤，其特征是睾丸核蛋白 (NUT) 基因发生基因重排。在绝大多数情况下，NUT 基因易位形成与 BRD4 或 BRD3 的融合蛋白。在其余被称为 NUT 变体的病例中，NUT 基因与另一个结合伙伴融合 [1]。这些肿瘤通常出现在中线结构中，更常见于头颈部或胸部，但也可出现在腹部，甚至有报道称出现在大腿内侧 [2]。有几份报道称 NMC 出现在头颈部的腺体中，包括颌下腺 [3]、腮腺 [4] 和舌下腺 [5]。
NMC 通常发生在年轻患者中，但据报道其发病年龄范围很广，从新生儿到老年人（0-78 岁）[6,7]。这些肿瘤的特点是表现出低分化或未分化癌的特征 [8]，细胞病理学上呈小圆形细胞 [9]。NMC 常表现为多灶性疾病，常被误诊。事实上，一项回顾性研究回顾了 12 名患者的情况，报告称其中一半患者最初被误诊 [10]。在个案报告中，据报道 NMC 最初被误诊为其他肿瘤类型，包括淋巴瘤 [11]、釉质瘤 [12]、原发性肺肿瘤 [13] 和生殖细胞肿瘤 [14]，这并不奇怪，因为有多个病例报告这些肿瘤中甲胎蛋白 (AFP) 表达阳性 [15,16]。
这些误诊至少部分是由于 NMC 患者表现异常和症状发作迅速造成的。在一份病例报告中，患者表现为上腔静脉综合征 [17]。在另一份病例报告中，一名患者表现为左侧鼻腔肿块和复视 [18]，在另一份病例报告中，患者出现胸腔积液，随后确诊为双侧卵巢肿块 [19]。这些肿瘤也常常与感染过程混淆，有报道称，一名 8 岁男孩被误诊为扁桃体炎 [20]，一名 23 岁男性被误诊为爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 感染并伴有链球菌重复感染 [21]，一名 48 岁男性被误诊为带状疱疹（NMC 的皮肤转移）[22]。
NMC 通常是一种极具侵袭性的癌症，总生存期非常短（平均不到 6 个月）。NUT 变异易位患者的病情稍好于 BRD4-NUT 癌患者，平均总生存期分别为 96 周（N=3）和 28 周（N=8）[1]。然而，由于 NMC 发病率低，该疾病的生存统计数据通常基于非常有限的患者群体，需要更多病例报告来充分描述 NMC 的特征并报告不同治疗方案的疗效。
我们在此介绍一位 47 岁女性的病例，她最初被误诊为鼻窦炎。两周后，她的症状发展为鼻腔灼热、向前弯曲时剧烈头痛和脑神经 (CN) VI 麻痹导致视力模糊，在她的鞍区内发现了一个未分化肿块，并很快被确诊为 NMC。尽管积极治疗最初对原发性肿瘤有效，但她的病情迅速恶化，并在诊断后不到 5 个月死于该疾病。
病例介绍
8 月份，一名 47 岁的白人女性，此前身体健康，因严重头痛和额窦压力到急救诊所就诊。医生给她开了标准疗程的阿莫西林-克拉维酸 (Augmentin) 和泼尼松，怀疑是鼻窦感染。症状持续一周后仍未改善，于是她去了耳鼻喉 (ENT) 专家那里就诊，并接受了鼻镜检查 (鼻内窥镜检查)，结果显示鼻腔水肿，无脓液。此时，医生仍认为她的症状是鼻窦感染引起的，因此将她的抗生素改为每天三次 300 mg 的克林霉素，并逐渐减少类固醇用量 (8 mg，3 天，6 mg，2 天，然后 4 mg，2 天，2 mg，2 天)。不幸的是，她的症状继续恶化。内窥镜检查一周后，她因严重头痛（尤其是向前弯腰时）、间歇性左侧视力模糊、复视和感觉异常（鼻腔灼伤）被送入急诊室 (ED)。她开始每天静脉注射 750 毫克 Levaquin (左氧氟沙星) 和每 8 小时静脉注射 80 毫克 Solu-MEDROL (甲基强的松龙)，但症状严重且抗生素治疗后没有好转，促使她进行了计算机断层扫描 (CT) 扫描。CT 扫描发现双侧蝶窦几乎完全混浊，右侧上颌窦也是如此，左后前筛窦有气液平面，仅有轻微混浊。入院期间，她出现左侧 CN VI（外展神经）麻痹和视力模糊加重，促使她转至我们的护理机构。
抵达我们机构时，她无发热、生命体征稳定、面色欠佳，但无急性窘迫：体温 (T) 36.7 °C、心率 (HR) 49 次/分钟、血压 (BP) 132/68 mmHg、呼吸频率 (RR) 16 次/分钟。体格检查显示体格检查正常。除左侧 CN VI 麻痹症状外，神经系统检查和便携式裂隙灯检查也在正常范围内。入院后完成了全面的实验室研究，包括代谢面板、全血细胞计数、尿液分析 (UA)、微生物学和血清学。她的白细胞计数在入院时升高 (21.9 × 109 细胞/L)，5 天内下降至 13.9 × 109 细胞/L，并在接下来的几个月中保持在略微升高的水平。入院时炎症标志物 C 反应蛋白和乳酸脱氢酶升高，但红细胞沉降率和降钙素原在正常范围内。她的其余实验室结果均在正常范围内或为阴性：综合代谢组 (CMP)、Mg、磷 (Phos)、UA、抗核抗体 (ANA) 组、抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA)、催乳素、促甲状腺激素 (TSH)、游离甲状腺素 (T4)、皮质醇、生长激素 (GH)、促卵泡激素 (FSH)、黄体生成素 (LH)、胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)、动脉血气 (ABG)、妊娠和 HIV。在微生物学方面，鼻腔和上颌窦的革​​兰氏染色显示白细胞，但除罕见的正常呼吸道菌群外不存在任何生物。这些标本的需氧菌、厌氧菌和真菌培养均未显示生长。 Fungitell®、曲霉菌半乳甘露聚糖抗原和弓形虫抗体检测均为阴性。
转入我院后，之前的 CT 扫描结果促使我立即对她的头部进行随访磁共振成像 (MRI)，包括眼眶造影和无造影；MRI 显示鞍区中心有一个 2.6 x 1.7 厘米的肿块，沿垂体漏斗向上延伸，向外侧延伸至海绵窦，向双侧延伸至颈动脉，向前延伸至双侧蝶窦 (图 1)。因怀疑是侵袭性垂体大腺瘤，我院对其进行了经鼻经蝶窦切除和减瘤术。术中发现肿块坚硬、有弹性、边界不清、浸润性突出至鞍面，并侵蚀斜坡。由于肿瘤的浸润性，无法完全切除。值得注意的是，在切除过程中，肿块似乎位于硬膜外并与垂体分离。与此一致，手术中获得的冷冻组织切片担心是恶性肿瘤，但似乎不是垂体腺瘤。
图 1
磁共振成像显示已识别的 2.6 x 1.7 厘米肿块位于鞍区中心，沿垂体漏斗向上方延伸，向外侧延伸至海绵窦，向双侧延伸至颈动脉，向前延伸至双侧蝶窦，图中显示了横切面（左）和冠状面（右）
最初的病理检查提示黑色素瘤，但接下来几周的进一步病理分析表明情况并非如此。标本呈 SOX10 和 CD99 弥漫阳性，S100 局部阳性，但未染色以下标志物：细胞角蛋白、AE1/AE3、CAM5.2、Melan-A、突触素、CD45、CD20、Pax5、ERF、Pax8、Gata3、HMB45、MiTF、细胞角蛋白 7、CD56、钙网蛋白和嗜铬粒蛋白。同时进行的细胞遗传学检测显示 15q 和 19p 存在相互易位，这导致 NMC 被添加到鉴别诊断中 [23]。进一步的荧光原位杂交（FISH）检测证实了NUTM1（15q14）和BRD4（19p13.12）基因座的融合，从而证实了诊断[23]。
为了确定我们的患者是否有任何可能导致这种罕见疾病发生的显著暴露，我们征求了完整的社会和环境史，包括对相关暴露的评估。她和她的配偶、两只狗和一只猫住在郊区一栋新建的房子里。她在郊区公立学校系统工作，基本上排除了工作或家庭暴露的可能性。她还否认使用过烟草、酒精或非法药物。我们的患者和她的家人否认有任何不寻常的化学物质或毒性暴露。我们的患者家族史显示，患者的母亲（69 岁去世）有高脂血症、中风和肺癌，患者的父亲有高脂血症、高血压和睾丸癌。我们的患者的兄弟和她的三个孩子（一个女儿、两个儿子）都还活着，没有任何已知的医疗问题。
由于最初认为我们患者的肿瘤可能是黑色素瘤，因此她接受了全身正电子发射断层扫描 (PET)-CT 扫描，以寻找肿瘤的其他受累部位。蝶骨区域除了两个左侧 2 级淋巴结外，还显示出显著的摄取。颈部超声检查发现一个略微增大的淋巴结，大小为 1.1 厘米，带有脂肪门，被认为是葡萄糖摄取增加的来源。此时，这并不代表恶性受累。接下来的一周，我们患者开始对鞍区、双侧海绵窦和颅底进行放射治疗（20 次，每次 50 Gy）。在放射治疗过程中，原发肿瘤的大小急剧减小，表明它对放射线高度敏感（图 2）。然而不幸的是，在最初的放射治疗中，发现颈部淋巴结的大小大幅增大，颈部 CT 显示双侧坏死淋巴结迅速增大，现在人们认为这是异常快速进展的肿瘤过程。此外，肺部还出现了多处阴影，疑似转移性疾病。随后，她开始接受多西他赛 (160 mg, 75 mg/m2) 和顺铂 (161 mg, 75 mg/m2) 联合治疗，共 4 个周期，同时接受双侧颈部放射治疗，剂量为 50 Gy，分 20 次进行。
图 2
锥形束 CT 检查显示放射治疗期间原发性肿瘤的反应，如第一部分（左）、第十部分（中）和最后一部分（右）所示
切除术后两个月并完成同期放化疗治疗后（图 1 中 MRI 显示距离 MRI 69 天），MRI 显示颅底/窦病变显著减少（图 3）。然而，在停止治疗后约 1 个月，她再次到急诊室就诊，主诉胸膜炎性胸部和中背部疼痛。胸部 CT 扫描发现右肺上叶有一个明显的 4 毫米肺结节，而这在 3 个月前是未见的。腹部-盆腔 CT 扫描发现腹膜后软组织肿块较大，伴有严重的近端炎性条带，提示为弥漫转移性疾病。制定了疼痛计划，并安排了门诊内镜超声 (EUS)/内镜逆行胰胆管造影 (ERCP) 进行进一步疾病评估，但中背部疼痛加剧和难治性便秘促使患者在完成这些检查之前返回急诊室 (ER)。当时，另一次腹部盆腔 CT 扫描显示，仅 1 周后病情就出现进展，现在显示进行性腹腔内淋巴结肿大（最大肿大 9 厘米），腹腔干、肝动脉和脾动脉、肠系膜上静脉 (SMV)、门静脉、延伸至胰尾的胃十二指肠动脉以及十二指肠第二和第三部分受压。胰腺细针抽吸证实存在转移性疾病，显示恶性细胞在细胞形态上与原始肿瘤样本相似。她因疼痛控制而入院，并接受了 EUS/ERCP 以进一步评估她的转移性疾病。在制定了更好的疼痛控制计划后，她出院了。
图 3
磁共振成像显示切除术后 2 个月和初始放化疗治疗后状态的原发性肿瘤反应显著（距图 1 +69 天）
不幸的是，她出院后不到一周就因难治性恶心和呕吐而再次入院。重复影像学检查（腹部-盆腔 CT）显示多个腹部肿块增大，SMV 和门静脉几乎完全闭塞，腹腔动脉和肠系膜上动脉 (SMA) 包裹加重且变窄，十二指肠第二和第三部分明显受到外部压迫，可能有肿瘤侵袭/阻塞。在控制症状后，她再次出院。她继续接受腹部姑息放射治疗（计划 15 次 37.5 Gy，但 9 次只接受了 22.5 Gy）。在因复发性难治性恶心/呕吐、呼吸急促和全身衰弱而到急诊室就诊后，她再次入院。在发生缺氧事件和心脏骤停并需要插管和复苏后，她被转移到我们的重症监护病房 (ICU)。在此之前，她出现呕吐和可能的吸入，包括口腔分泌物。此时，胸部 X 光检查显示肺容量持续较低，双侧斑片状肺阴影增加，除新的双侧胸腔积液和大量腹水外，还显示肺水肿恶化。此外，她表现出多器官衰竭的危重迹象。她继续接受支持和姑息治疗，直到她在诊断后近 5 个月死于该疾病。由于我们的患者已经确定了明确的诊断，并且根据她家人的意愿，没有进行尸检。
讨论
不幸的是，我们的患者最初被误诊为鼻窦炎，接受了抗生素治疗后就回家了。她的症状很快恶化，最终来到我们的急诊室并被收治。此外，即使在她的肿瘤被确诊后，也被误认为是黑色素瘤，花了近 3 周的时间才被确诊为 NMC。这个案例再次强调了这一点：对于涉及中线结构的未分化或低分化肿瘤的年轻患者，临床上对 NMC 的怀疑应该很高，并且应该进行 NUT 易位和/或 NUT 表达的检测。虽然由于这种肿瘤罕见且发现时间相对较短，因此其患病率尚不清楚，但在回顾性研究中，2% 至 18% 的经过专门检测的肿瘤被确诊为 NMC [7,24,25,26,27,28,29]。由于队列规模相对较小以及初始选择标准的差异，这些百分比差异很大，但都包括中线结构中的低分化或未分化癌。识别患有 NMC 的患者非常重要，因为最近的病例报告显示 NMC 的靶向治疗有一定疗效。
由于 NMC 患者数量较少，因此尚未制定标准治疗方案。此外，这些患者通常在开始治疗后才被确诊为 NMC。因此，患者通常接受高度个性化的治疗方案。总体而言，如果患者有单个局部肿块，则倾向于进行手术切除，而多灶性疾病患者则立即开始化疗。此前已有数个研究小组报告使用强化化疗方案治疗 NMC 患者，通常结合放疗 [30,31,32,33,34]。
我们的病人接受了不完全手术切除其原发鞍区肿块，随后对原发部位进行放射治疗，随后出现颈部肿块，同时接受四轮多西他赛和顺铂治疗。在我们的病人中，放射治疗似乎对原发肿瘤和初始颈部转移有效；然而，她的病情迅速恶化并发展为广泛的转移性疾病，因此很难真正评估放射治疗的有效性。然而，我们的经验表明，放射治疗可能对局部控制有效，但由于 NMC 的侵袭性和转移性疾病的快速发展，在治疗开始时需要全身治疗。
此外，当我们的患者首次出现转移性疾病时，添加化疗无法阻止转移的进一步发展。这与其他 NMC 报告一致，这些报告描述了这种疾病的自然病程，即对原发肿瘤的治疗有良好的反应，随后是短暂的（1-4 个月）缓解期。随后发展为侵袭性、广泛的转移性疾病，对治疗没有反应，导致患者迅速衰弱。我们的患者在传统疗法失败后被邀请参加 1 期试验；然而，由于当时病情严重，她拒绝了。总的来说，这种疾病的加速发展表明需要早期积极治疗。因此，在诊断时就参加临床试验而不是等待转移可能是合理的。
基于证明 NUT–BRD4 融合蛋白在机制上改变染色质修饰的研究，溴结构域和额外末端基序 (BET) [35] 和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) [36] 抑制剂均已进行测试，并显示出对 NMC 有一定疗效 [37]。
一名患者最初对联合化疗有反应，但病情迅速进展并出现转移，使用伏立诺他（HDAC 抑制剂）治疗后获得了客观反应。不幸的是，患者在初次诊断后不到一年就去世了 [38]。另一名患者在接受两轮顺铂、异环磷酰胺和依托泊苷治疗后没有好转迹象，随后参加了 BET 抑制剂试验 (GSK525762, NCT01587703)；然而，患者病情进展太快，无法看到靶向治疗的任何益处 [39]。这些病例凸显了使用靶向疗法治疗 NMC 的潜力，并进一步强调了快速识别 NMC 并尽早寻求积极治疗方案的必要性。
额外的基础研究表明，NMC 也可能对 CDK9 [40,41,42] 或 MYC 抑制 [43,44] 敏感，但需要进一步研究来验证这些发现。随着我们对 BRD4-NUT 融合蛋白的作用机制的了解越来越多，我们就可以识别和/或开发出其他可能有效治疗这种高度侵袭性肿瘤类型的疗法。
与之前关于 NMC 的报道一致，PET-CT 扫描显示原发肿瘤和转移瘤的摄取增加，表明这种方式可能有助于更早地识别转移瘤，这对于选择治疗方法和试图领先于这种恶性肿瘤可能至关重要。同样，由于 NMC 的恶性性质，后续成像可能应在治疗结束后不久（约 1 个月）进行，此后间隔时间较短。
这种疾病的自然病程是，它通常保持相对局部化

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