摩洛哥近亲属 Joubert 综合征患者发生纯合 AHI1 基因突变 (p.Thr304AsnfsX6)：一例病例报告
抽象的
Joubert 综合征是一种罕见的先天性疾病，其特征是脑畸形、发育迟缓、肌张力低下、眼球运动失用症和呼吸异常。Joubert 综合征是一种遗传上高度异质性的纤毛病，已发现 23 种致病基因。诊断基于脑成像显示“臼齿征”和小脑蚓部发育不全。我们描述了一个摩洛哥近亲家庭，其中有三个患病兄弟姐妹（18 岁男孩、13 岁女孩和 10 岁男孩）表现出典型的 Joubert 综合征症状，并试图确定这个家庭中潜在的遗传缺陷。
我们使用高分辨率阵列进行了全基因组纯合性作图，然后进行了靶向桑格测序以确定致病基因。
这种方法发现了三个纯合区域，其中一个包括 AHI1 基因。对 AHI1 的 26 个编码外显子进行直接测序，发现三个患 Joubert 综合征的摩洛哥兄弟姐妹的外显子 7 中存在纯合突变 (p.Thr304AsnfsX6)。更有趣的是，这种截断突变以前在西班牙（一名患者）和荷兰（两名患者）的复合杂合 Joubert 综合征患者中报道过，这表明可能存在奠基者效应或突变热点。
结合纯合性图谱和靶向测序，可以快速检测出该家族中 AHI1 基因的致病突变，该家族患有高度遗传异质性疾病。来自西班牙和荷兰的相同截短突变 (p.Thr304AsnfsX6) 的携带者表现出不同的临床特征，从而证实了 Joubert 综合征的极端异质性。
介绍
Joubert 综合征 (JBTS；人类孟德尔遗传，MIM #213300) 是一种罕见的先天性疾病，其特征是独特的脑畸形、发育迟缓、肌张力低下、眼球运动失用症和呼吸异常 [1]。该病的诊断基于脑成像的特征性特征，即“臼齿征”(MTS)，反映小脑蚓部发育不全和脑干畸形。MTS 还出现在许多综合征中，这些综合征被归类为“Joubert 综合征和相关疾病”(JSRD)，并影响其他几个器官，包括眼睛、肾脏和肝脏 [2–4]。JBTS 是一种遗传异质性疾病。迄今为止，已鉴定出 23 个基因，其中 22 个是常染色体隐性遗传，1 个是 X 连锁隐性遗传。
导致 JBTS 的大多数基因编码与初级纤毛功能有关的蛋白质，因此 JBTS 被归类为一组称为纤毛病的疾病。与 JBTS 有关的几种基因突变已在其他纤毛病中发现，例如 MORM 综合征（智力低下、躯干肥胖、视网膜营养不良和小阴茎；MIM #610156）[5] 和肾痨（NPHP；MIM #256100）、梅克尔综合征（MIM #249000）[6,7] 和口面指综合征 1 型（OFD1；MIM #311200）或 6 型（MIM #277170），因此表明各种临床上不同的纤毛病可能是等位基因的。这些纤毛病的大量表型重叠和广泛变异性可以通过它们共同的分子和细胞病因来解释 [8]。
我们在此描述了一个摩洛哥近亲家庭，该家庭有三个患病兄弟姐妹（两个男孩和一个女孩），他们表现出 JBTS 的典型症状，包括肌张力减退、智力低下、双侧眼球震颤、共济失调、视网膜色素变性，脑磁共振成像 (MRI) 显示 MTS。为了确定这个家庭中潜在的遗传缺陷，我们使用高分辨率 Affymetrix 单核苷酸多态性 (SNP) 6.0 阵列进行了全基因组纯合性映射，然后进行直接测序。
结果
我们描述了一个摩洛哥家庭，该家庭有三个患病的兄弟姐妹，他们均是由健康的近亲父母所生（父母是堂兄弟姐妹；图 1）。
图 1
摩洛哥 Joubert 综合征家族谱系。患者 1、2 和 3 分别为 18 岁、13 岁和 10 岁。他们的父母是堂兄弟
患者 1 是第一个孩子，一名 18 岁的男孩，因智力低下和视力障碍被转诊到医学遗传学诊所。他足月出生，患有新生儿肌张力低下和精神运动迟缓，4 岁时行走，语言能力很差。他有视力障碍，夜间视力更差。他从未上过学。血液中尿素和肌酐的测量结果正常。临床检查显示他的生长参数正常，双侧水平眼球震颤和共济失调。眼科检查显示视网膜色素变性。脑部 MRI 显示他的小脑蚓部发育不全，并伴有 MTS（图 2）。
图 2
磁共振成像 (MRI)：患者 1 的脑干矢状面和轴向视图显示小脑蚓部发育不全 (红色星号 a)，小脑上脚呈水平方向 (红色箭头，a) 且细长 (黑色箭头，b)，形成“臼齿”征 (头部箭头，带 c)
患者 2 是一名 13 岁女孩，其临床表现与其哥哥相似，患有精神运动迟缓和语言能力差。她在 2 岁时就开始走路。
患者 3 是一名 10 岁男孩，其临床表现与哥哥和姐姐相似。他也有精神运动迟缓和语言能力很差，3 岁时才开始走路。
使用高分辨率 Affymetrix SNP 6.0 芯片进行纯合性定位，发现患病兄弟姐妹间共有 3 个纯合区域，大小分别为 5q33.3 处 1.7 Mb、14q22–24 处 30.1 Mb 和 6q22.1–24 处 28.9 Mb。总体而言，这三个区间包含 100 多个基因。我们将检测到的纯合区域与已知的 JBTS 基因座进行比较，发现 6q 染色体上的纯合区域包含 Abelson 辅助整合位点 1（AHI1），被认为是 JBST3 基因座上的基因。对 26 个编码外显子进行直接测序，发现在外显子 7 (NM_017651.4) 中插入了一个腺苷碱基 (c.910dup, p.Thr304AsnfsX6)，这会导致移码并预示蛋白质过早截断。该突变在所有患者中均为纯合突变 (图 3)，在其父母中为杂合突变，在具有相同种族背景的对照中未发现该突变。除此之外，基因组阵列分析未检测到病理性拷贝数变异 (CNV)，尤其是在肾结核 1 (NPHP1) 基因座中。
图 3
序列分析。三名患者携带纯合突变（p.Thr304AsnfsX6），导致移码并预测蛋白质过早截断（a：受影响的女儿或患者 2，b：受影响的儿子或患者 1）。父母是突变杂合子（c，d）
讨论
JBTS 的发病率在 1:80,000 至 1:100,000 之间 [9–11]。JBTS 的遗传异质性很高，目前已鉴定出 23 个基因。我们使用全基因组方法鉴定了该家族中的纯合基因位点，然后对 AHI1 进行了靶向桑格测序。
据报道，该家族中发现的纯合 p.Thr304AsnfsX6 突变出现在一名来自西班牙的近亲家族的患者 [12] 和两名来自荷兰的患者 [11]（NM_017651.3 的外显子 7）中。西班牙患者（本文中的 MTI-107 家族）分别在外显子 8（NM_017651.4 的外显子 7）和外显子 14 中发生复合突变。p.Thr304AsnfsX6 突变预示着蛋白质过早截短。与 Kroeset 等人 [11] 的报道相反，因此这种突变并非荷兰人群所特有。
Valenteet 等人 [12] 和 Kroeset 等人 [11] 报道的大多数 AHI1 突变都是截短的，除了两个 V443D 和 R723Q 错义突变。大多数突变聚集在外显子 7 至 16 内。两个不相关的家族（摩洛哥人和西班牙人）中发生的 p.Thr304AsnfsX6 突变可能是由于奠基者效应，正如 JBTS 患者的许多其他突变所报道的那样。c.218 G>T 突变导致 p.Arg73Leu 跨膜蛋白 216（TMEM216），据报道在阿什肯纳兹犹太人群中具有奠基者效应 [12]。由于阿拉伯人群（摩尔人或摩里斯科人）在西班牙生活了数百年，许多人皈依了基督教，因此患有 JBTS 的阿拉伯摩洛哥和西班牙家族中存在相同的突变表明他们可能拥有相同的奠基者；然而，Kroeset 等人 [11] 报道的另外两名来自荷兰的具有相同突变（p.Thr304AsnfsX6）的患者，其父母也有荷兰血统，可以追溯到几代以前（Kroes 的个人通信）。为了研究摩洛哥、西班牙和荷兰 JBTS 家族中该突变的遗传历史，侧翼多态性标记和 AHI 基因座之间的连锁不平衡 (LD) 分析应该可以揭示该突变的起源并估计突变的年龄，即它是由共同祖先携带还是由于突变热点而引起的。
Parisie 等人报告称，11% 的 JBTS 患者有 AHI1 突变 [10]，Kroeset 等人发现，荷兰 16% 的 JBTS 患者有 AHI1 突变[11]，而 Valentee 等人在一组 JSRD 患者中发现 7.3% 的个体有该基因突变 [12]。在这个由 137 个患有 JSRD 和确诊 MTS 的家族组成的庞大队列中，Valentee 等人 [12] 在 10 个患有纯 JS 或 JS 加视网膜和/或其他中枢神经系统异常的家族中发现了 15 个有害的 AHI1 突变。他们报告称，突变类型（截短、错义或剪接）或所涉及的外显子与观察到的表型之间没有明显的相关性 [12]。他们得出结论，AHI1 突变是特定类型 JSRD 患者的常见致病原因，但不是肝肾异常 JSRD 的致病原因。Valenteet 等人 [12] 发现 A

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