炎性乳腺癌患者出现新型 CD74-ROS1 基因融合：病例报告
抽象的
CD74-ROS1 融合基因已在非小细胞肺癌（NSCLC）中检测到，但在炎性乳腺癌中未检测到。
本文报道了在一名患有炎性乳腺癌 (IBC) 的 64 岁中国女性中发现的 CD74-ROS1 融合基因。患者最初表现为左乳房肿块快速生长，并在 2 个月内出现弥漫性红斑。通过芯针活检诊断为浸润性乳腺癌。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 (PET/CT) 显示多个器官转移。从肿瘤组织中提取基因组 DNA 并使用下一代测序 (NGS) 进行分析。在基因组 DNA 中检测到了 CD74-ROS1 融合基因。患者拒绝克唑替尼治疗，无法忍受姑息化疗的副作用。不幸的是，患者在诊断后 4 个月去世。
我们报告了一例 IBC 患者 CD74-ROS1 融合基因病例。这可能首次揭示 CD74-ROS1 基因融合与炎性乳腺癌快速进展之间的可能关联。当出现快速进展性乳腺癌时，可以进行多基因面板检测，并可能揭示潜在的治疗策略。
背景
炎性乳腺癌 (IBC) 是一种罕见且侵袭性疾病，约占所有侵袭性乳腺癌的 2.5%，其特点是进展迅速、预后较差 [1]。IBC 患者的总体生存期短于非 IBC 患者；多项研究表明，5 年和 15 年总体生存率分别约为 40% 和 20% [1,2,3]。鉴定致癌驱动因素并随后靶向这些蛋白质可能成为 IBC 的一种有前途的治疗策略。下一代测序 (NGS) 技术提供了一种高效方法来获取大量基因组信息，这些信息可能有助于治疗选择。在本研究中，我们报告了通过 NGS 在 IBC 患者中检测到的 CD74-ROS1 融合基因。根据文献检索，涉及 ROS1 基因的染色体重排首次在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中被描述，并且在 NSCLC 中也检测到了 CD74-ROS1 融合转录本 [3,4]。乳腺癌中的CD74-ROS1融合基因尚未在文献中报道过。
病例介绍
患者为一名 64 岁的女性，因左乳房无痛性肿块就诊。肿块存在约 1 年，进展相对缓慢，仅在过去 2 个月内迅速增大。患者无显著家族史。体格检查发现皮肤弥漫性红斑、皮肤隆起和橘皮样外观（图 1）。乳房肿块大小为 7.0 cm×6.5 cm。腋窝及锁骨上区有多个肿大并融合的淋巴结。超声显示形状不规则、边界不清的低回声区（图 1）。低回声区内部不对称，病变内检测到强烈血流增加。超声还显示腋窝及锁骨上区淋巴结肿大。动态增强磁共振成像（MRI）显示 T1 加权图像上左乳房内有一个分布不均匀的高信号病变。乳腺肿块注射二乙烯三胺五乙酸钆后迅速强化（图2）。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET/CT）显示左乳房、胸壁淋巴结和左后肺基底淋巴结18F-氟脱氧葡萄糖摄取增加。PET/CT还显示内乳、纵隔（4R、4L、5和7组）和肺门（10和11组）以及双侧颈部、腹膜后和双侧髂血管淋巴结也有额外摄取。肝脏也观察到摄取增加（图3）。2017年7月因左乳浸润性导管癌而进行芯针穿刺。通过苏木精和伊红（HE）染色和免疫染色诊断为乳腺癌。该乳腺癌的免疫组织化学结果显示雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 为阴性。该癌症的免疫组织化学结果显示 P53、E-钙粘蛋白和表皮生长因子受体 (EGFR) 为阳性（图 4）。根据这些病理结果，结合临床特征，该患者被诊断为 IBC (cT4N3M1)。该患者被纳入使用 NGS 分析 IBC 基因组突变状态的临床研究。在口头和书面知情同意后，从肿瘤组织中提取基因组 DNA。使用先前描述的 NGS 技术 [5] 通过靶标区域捕获测序对肿瘤组织 DNA 进行测序。在基因组 DNA 中检测到 TP53BP1 和 ARID1A 无义突变以及 CD74-ROS1 融合基因。 CD74-ROS1融合基因将CD74的第7外显子与ROS1的第34外显子结合在一起，在该融合致癌基因的驱动下，乳腺肿瘤组织中ROS1蛋白过度表达（图5）。
图 1.
大体发现和超声 (US) 检查。左乳房皮肤有弥漫性红斑、皮肤隆起和橘皮样外观。aUS 显示低回声区，形状不规则，边界不清。b彩色多普勒超声显示病变内血流增加。
图 2.
磁共振成像（MRI）。MRI显示T1加权像上左乳腺高信号区域内病变分布不均匀。注射钆二乙烯三胺五乙酸后，乳腺肿块在早期（注射药物后2分钟）迅速增强。
图 3.
正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 (PET/CT) 成像。PET/CT 显示左乳房 (a)、肝脏 (b) 和双侧髂血管淋巴结和骨骼 (c) 中的 18F-氟脱氧葡萄糖摄取增加。箭头指示 18F-氟脱氧葡萄糖摄取增加的点。显示全身 310 的 18F-氟脱氧葡萄糖摄取增加 (d)。
图 4.
免疫组织化学染色成像。乳腺癌免疫组织化学染色结果显示E-钙粘蛋白、表皮生长因子受体（EGFR）和P53呈阳性，雌激素受体、孕激素受体和HER2呈阴性。
图 5.
CD74-ROS1融合基因检查。aROS1测序的reads图谱。每条线代表一个read。粉色或紫色代表不同方向的测序reads。bCD74的reads图谱。框架整齐的截断位置表示两个基因融合的断点。c表格显示了CD74-ROS1的融合位置。dROS1蛋白的免疫组化图像。在癌细胞的细胞质中特异性地检测到了ROS1蛋白的过表达。
化疗（紫杉醇，120mg）每周一次，共治疗3周。因紫杉醇治疗导致厌食，口服卡培他滨片（1.5 g，每日两次，21天为一个疗程，第1-14天一次），共治疗3个疗程。患者因经济原因拒绝克唑替尼治疗，于2017年11月确认死亡。
讨论与结论
在一名被诊断为 IBC 的 64 岁中国女性中检测到了 CD74-ROS1 融合基因，这种基因在乳腺癌患者中尚未见报道。该患者没有任何癌症家族史。检测到的基因融合发生在 CD74 的外显子 7 和 ROS1 的外显子 34 之间。ROS1 蛋白在肿瘤组织中过表达。ROS1 基因位于染色体 6q22.1 上，编码受体酪氨酸激酶 (RTK)，与特定器官的细胞分化有关。在小鼠模型中，肾脏、肠道和肺发育过程中的瞬时 ROS1 表达与这些器官中的主要形态发生和分化事件相吻合 [6]。此外，ROS1 转录本直接参与肾脏和肠道发育过程中上皮细胞和间充质细胞之间的诱导相互作用 [6,7]。在小鼠中，ROS1 缺乏导致附睾上皮细胞出现不适当的区域化和终末分化，而雌性 ROS1 缺乏的小鼠发育正常，对生育力没有影响 [8]。人类 ROS1 的配体尚未鉴定，ROS1 的功能需要进一步研究 [9]。
文献综述显示仅有一篇摘要报道了乳腺癌中 ROS1 融合的发生 [10]，并显示了 GOPC-ROS1 融合的改变和对克唑替尼的反应。在这项研究中，我们报道了乳腺癌中一种新的 ROS1 融合。0.7–1.9% 的 NSCLC 患者中检测到了 CD74-ROS1 融合转录本[11,12,13,14]。在 NSCLC 患者的研究中，逆转录聚合酶链反应 (PT-PCR)、荧光原位杂交 (FISH)、免疫组织化学 (IHC) 和 NGS 是确认融合基因最常用的方法。然而，目前尚无获批用于诊断 CD74-ROS1 融合的伴随检测。在本研究中，NGS 和 IHC 用于分析 IBC 患者的 CD74-ROS1 融合基因。我们首次通过 NGS 在 IBC 患者中确认了 CD74-ROS1 融合基因。在 IHC 分析中，证实了乳腺肿瘤组织中 ROS1 蛋白的过度表达。这与其他研究的结果一致，这些研究显

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