上颌骨巨大周围性骨化纤维瘤临床上极难与恶性肿瘤鉴别：病例报告及文献综述
抽象的
周围骨化纤维瘤是一种非肿瘤性炎性增生，起源于牙周膜或骨膜，是慢性机械刺激所致。周围骨化纤维瘤多见于年轻女性，为牙龈上单个、生长缓慢、外生的结节性肿块，直径不超过 2 cm。虽然周围骨化纤维瘤有多种同义词，但非常相似的名称也用于指代病理上不同于周围骨化纤维瘤的肿瘤性疾病，从而造成了相当大的命名混淆。在此，我们报告了我们对一种不寻常的巨大周围骨化纤维瘤的经验，该病在与恶性肿瘤区分开来时存在鉴别诊断挑战。
一名 68 岁的日本男性因疑似牙龈恶性肿瘤被转诊到我们科室，表现为右上颌牙龈内有一个直径 60 毫米的弹性硬性带蒂外生肿块。除了计算机断层扫描显示右上颌牙槽大面积骨质破坏外，正电子发射断层扫描和计算机断层扫描还显示牙龈病变处氟脱氧葡萄糖过度蓄积。虽然这些临床发现高度提示恶性肿瘤，但术前反复活检未显示恶性肿瘤的证据。由于术中冷冻组织学检查也未显示恶性肿瘤，因此对良性疾病进行了手术切除，即部分上颌骨切除术，然后彻底刮除周围的肉芽组织和牙槽骨。组织学检查发现切除的肿块主要由纤维成分组成，其中有零星增生的不典型成纤维细胞样细胞，部分为骨化，最终诊断为周围型骨化性纤维瘤，随访10个月未见复发。
巨型外周骨化纤维瘤的临床表现使得与恶性肿瘤的鉴别诊断变得困难。正确的诊断依赖于对特征性组织病理学的识别和对潜在慢性机械刺激的识别，而成功的治疗则需要完全切除病变并优化口腔卫生。与外周骨化纤维瘤相关的复杂术语问题需要适当的解释和对疾病名称的充分了解，以避免诊断混淆并提供最佳治疗。
背景
周围骨化纤维瘤 (POF) 是一种非肿瘤性炎性增生，即发生在浅表或根尖周牙龈的反应性增生性病变，由多种慢性机械刺激引起，如牙结石、牙菌斑、正畸器具、不合适的牙冠和假牙以及不当修复 [1,2,3,4,5,6,7,8]。人们认为 POF 起源于牙周膜或骨膜的多能细胞，这些细胞可在上述慢性刺激下化生转化为成骨细胞、成牙骨质细胞或成纤维细胞 [1,5,7,9]。组织病理学特征为纤维结缔组织，成纤维细胞数量不等，并伴有不同数量的矿化产物形成，这些矿化产物由骨成分（编织骨和板层骨）、牙骨质样物质、营养不良性钙化或上述物质的组合组成 [1,2,3,4,5,6,8,10]。尽管 POF 的免疫组织化学特征记录不多，但在大多数情况下，POF 中的梭形细胞对平滑肌肌动蛋白 (SMA) 呈阳性，表明病变具有肌成纤维细胞性质 [8,11]。
临床上，POF 通常表现为牙龈外生结节性肿块，无痛、单发、生长缓慢、边界清楚、带蒂或无蒂[2,4,5,6,7,8,9,12,13,14]。流行病学上，POF 在女性中比男性更常见，主要发病于 20 至 30 岁之间，主要位于上颌前部，尤其是门牙的牙间乳头[1,2,4,5,6,7,8,13]。至于大小，大多数病例直径不超过 2 cm[2,5,6,7,8,9,12,13,14,15]；然而，有非常罕见的 POF 病例报道，其肿大异常明显（≥ 6 cm）[11,16,17,18,19]，通常需要仔细的鉴别诊断才能与恶性肿瘤区分开来。
在临床实践中，存在命名问题，其中各种同义词被用来指代 POF，而非常相似的名称也被应用于病理上不同于 POF 的肿瘤疾病，导致相关医生产生相当大的混淆 [2,4,5,6,10,12,13,20]。
在这里，我们通过回顾其临床过程并讨论应考虑的术语问题来报告我们对上颌牙龈巨大 POF 的经验，该病具有鉴别诊断方面的挑战，这些术语问题应被考虑以正确认识 POF 的疾病概念。
病例介绍
一名 68 岁的日本男性患者因上颌牙龈右侧出现外生肿块而来我科就诊，肿块出现于 6 个月前，且体积迅速增大。患者报告称，尽管大约 3 年前他佩戴了当地牙医制作的上下假牙，但大约 6 个月后他放弃了佩戴上假牙，因为它逐渐变得不合适。患者的病史包括高血压和高尿酸血症，并定期口服药物。他吸烟超过 35 年，每天吸烟 20 支；他平均每天喝 500 毫升啤酒超过 35 年。
口内检查发现一个弹性硬、边界清晰、无出血、几乎带蒂的外生肿块，最大直径约 60 毫米，从硬腭内侧延伸至磨牙后三角后方，并延伸至颊粘膜外侧，包围右侧上颌牙龈，包括右侧上磨牙（牙齿 16 和 17）（图 1A、B）。病灶无痛，表面呈浅表多分叶状，略粗糙，有一些糜烂和浅溃疡。上下颌超过一半的恒牙缺失，仅剩 5 颗健康牙齿（部分上颌切牙、下颌切牙和尖牙）（图 1C）。颈部触诊发现右侧颌下区有约 15 毫米大小的淋巴结肿大。
图 1
口内和全景 X 线检查结果。A 和 B 在右上牙龈（包括右上磨牙）周围观察到一个弹性硬、边界清晰、带蒂的外生肿瘤状肿块，最大直径约为 60 毫米，从硬腭向内侧延伸，向后延伸至磨牙后三角区，向外侧延伸至颊粘膜。C 全景片显示，所有剩余的磨牙和前磨牙（包括被右上牙龈肿块包围的磨牙和前磨牙）均出现严重的牙槽骨吸收，表明患有严重的慢性牙周炎
全景片显示，除上述健康牙齿外，其余磨牙及前磨牙，包括右侧上颌牙龈肿块包围的磨牙，均有严重的牙槽骨吸收，提示患者患有严重的慢性牙周炎（图1C）。增强CT显示，右侧上颌牙槽骨外侧沿肿块病变内侧广泛骨质破坏，肿块前部可见小钙化（图2A、B）。右侧颈部I-II级区域可见多个肿大淋巴结，直径近20 mm（图2C）。正电子发射断层扫描 (PET/CT) 显示在与患有慢性牙周炎的右上颌牙龈肿块相符的区域中存在明显的氟脱氧葡萄糖 (FDG) 蓄积 (最大标准化摄取值 [SUVmax] 14.81)（图 2D、E），而右侧颈部 I-II 级淋巴结仅显示 FDG 蓄积相对轻微增加（图 2F）。
图 2
CT 和 PET/CT 发现。A-CCT 图像显示右上颌牙槽外侧有明显的骨质破坏样缺损（箭头，A），与右上颌牙龈肿块病变（箭头，A 和 B）相邻，肿块前部有小钙化（箭头，B）。在右侧颈部 I-II 区观察到多个肿大淋巴结，长度近 20 毫米（箭头，C）。D-FPET/CT 扫描显示右上颌骨中 FDG 过度蓄积（SUVmax = 14.81），该区域与含有慢性牙周炎的牙龈病变一致（D 和 E）。在颈部淋巴结中仅观察到轻微的 FDG 蓄积（箭头，F）
初次活检从肿块表面的腭侧和颊侧进行，均显示“肉芽组织伴有明显炎症细胞浸润”。由于影像学表现提示恶性肿瘤可能性高，因此对病变更深处进行了第二次活检；但组织学检查显示“严重的慢性炎症细胞浸润和纤维结缔组织增生，并伴有部分骨组织受累”，同样没有恶性肿瘤。虽然进行了全细胞角蛋白免疫染色，但未观察到非典型上皮细胞。在这个阶段，我们还考虑了牙龈反应性增生性病变 [3,4] 的可能性作为鉴别诊断；但鉴于上述发现，不能排除恶性肿瘤作为治疗前诊断的可能性。
无论诊断如何，手术切除都是必不可少的，因此患者在全身麻醉下接受了手术，这既是治疗手段也是确诊手段。术前，除与病变相邻的右上颌磨牙外，上述患有严重慢性牙周炎的停用牙齿均由牙医拔除。手术中，首先拔除被牙龈肿块包围的剩余两颗右上颌磨牙和一颗前磨牙（图3A）。然后，从病变最深部分对应的拔牙窝周围组织中切除数个小肿块标本，并进行术中冷冻组织学检查。与术前组织学发现一样，所有活检标本均显示“伴有纤维化和小钙化的炎性肉芽组织”，未发现恶性肿瘤，因此初步诊断排除了恶性肿瘤的可能性。因此，我们决定对良性病变实施类似于部分上颌骨切除术的手术，以最小的切除边缘和省略颈淋巴结清扫。
图 3
术中发现。A右上颌牙龈肿块病变术前外观。B带蒂牙龈肿块切除术后术中图。肿块基部几乎局限于牙龈黏膜。切除边缘周围和周围牙槽骨的剩余肉芽组织被彻底刮除（箭头：保留的黏膜从牙槽骨隆起）。C伤口表面用涂有纤维蛋白胶的聚乙醇酸片覆盖。D在用涂有几丁质（聚-N-乙酰葡萄糖胺）的纱布片（箭头）覆盖后，立即放置手术闭孔器（ISO；箭头，颜色透明）
随着切除的进行，发现带蒂肿块的基底几乎局限于牙龈黏膜表面，周围黏膜保持正常。切除主要肿块后，将周围正常黏膜与骨膜充分分离和抬高，然后彻底刮除切除边缘周围剩余的肉芽组织（图 3B）。充分刮除牙槽骨，直至露出健康的骨边缘，并额外刮除锋利的边缘。虽然上颌窦底的骨缺损延伸至约 10 毫米，但窦黏膜被保留而未发生穿孔。细致止血后，用涂有纤维蛋白胶的聚乙醇酸片（NEOVEIL NanoⓇD10，日本郡是医疗公司）覆盖伤口表面（图 3C），然后用一片几丁质（聚-N-乙酰葡萄糖胺）涂层的纱布覆盖。手术后立即置入由牙医预先制作的即时手术闭孔器 (ISO)（图 3D）。切除的肿块部分呈分叶状，尺寸约为 60 × 36 × 17  毫米（图 4A）。
图 4
组织病理学发现。A切除的肿块部分呈分叶状，尺寸约为 60 × 36 × 17 毫米。B-D苏木精和伊红染色。组织学主要由纤维成分组成，伴有粘液样变性和非典型成纤维细胞样细胞的稀疏增生（B），部分包括牙骨质样骨化和钙化（C），没有任何异形性，即使在浅表鳞状上皮中也是如此（D），最终诊断为 POF
切除肿块的组织学主要由纤维成分组成，伴有粘液样变性和不典型成纤维细胞样梭形细胞的稀疏增生（图 4B），部分由牙骨质样骨化和钙化组成（图 4C）。未观察到异形性，即使在浅表鳞状上皮中也是如此（图 4D）。免疫染色显示梭形细胞中 SMA 呈轻度阳性，而 S100、结蛋白和 CD34 呈阴性。全细胞角蛋白染色也呈阴性，阳性提示为牙源性上皮。根据这些组织学发现，最终诊断为 POF。
手术伤口愈合顺利，肉芽组织再生，牙槽嵴形状得以保持。术后三个月，患者在牙医重新制作的假牙的帮助下恢复正常饮食。术后10个月随访未见复发或其他并发症（图5）。
图 5
术前术后对比。A和B右上颌牙龈病变部位术前（A）及术后3个月（B）。C和D术前（Carrow：POF病变）及术后4个月（Da因上颌窦底骨缺损引起的瘘管自行闭合）的冠状CT图像
讨论
我们回顾了以前各国报道的POF病例系列，并总结了POF的流行病学和临床特征（性别、年龄、发病部位和大小），见表1[2,4,6,7,8,9,14,15,21]。除一份报告[7]外，其他病例存在性别差异，均以女性为主，该报告的男女性比例差异很大，从1.3到3.5不等。20到40岁是常见的易感年龄，平均年龄为30多岁，大规模报告中显示40岁以后随着年龄增长，该比例呈逐渐下降的趋势[4,14]。虽然发病部位遍布上下牙龈，但大多数研究表明上颌前牙（切牙和尖牙）是最常见的部位[2,4,6,9,14,21]。虽然病变的大小范围很广，但大多数研究报告称，平均大小为 1-2 厘米 [2,6,8,14,15]，最大直径不超过 3 厘米 [2,9,15,21] 或 5 厘米 [6,8]（一份数据未知的报告除外 [4]）。
本报告中的患者相对“年长”（68岁）且为男性，病变位于“上颌后部”；虽然患者自我报告，但肿块“在首次出现后6个月内迅速长大至直径超过6厘米”，这些对于POF来说似乎很不寻常。此外，由于患者有大量吸烟、饮酒史，以及口腔卫生极差，因此强烈怀疑是恶性肿瘤。治疗后，当详细询问假牙使用史时，患者告诉我们，虽然由于上假牙不合适他已经停止使用上假牙，但为了避免进食困难，他继续只戴下假牙超过2年。因此，不当的假牙使用习惯（下假牙在咀嚼过程中对上颌牙龈提供不自然的慢性机械刺激）被认为是POF发展的关键诱发因素。然而，即使我们从一开始就意识到了这种情况，在治疗之前也没有足够的证据排除恶性肿瘤。
关于 POF 的影像学表现，通过 X 射线或 CT 识别不透射线的钙化灶可能有助于鉴别诊断；然而，由于钙化组织的数量因患者而异，因此其敏感性不足 [5,7]。虽然除了与压缩相关的浅表凹陷缺损和偶尔的牙齿移位

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