摩洛哥患者 XPC 基因发生新的移码突变：病例报告
抽象的
着色性干皮病是一种常染色体隐性遗传病。诊断主要基于临床表现和家族史。这种遗传性皮肤病在遗传上是异质性的；迄今为止，已有 9 种基因与这种疾病有关。根据许多研究的结果，着色性干皮病互补组 C 是最常见的着色性干皮病形式。据报道，北非马格里布地区发现了 XPC 基因的创始突变。根据这些发现，拉巴特医学遗传学系通过筛查复发性突变 c.1643_1644delTG 提供分子诊断，该突变占所有着色性干皮病患者的 74%。
我们描述了一名 21 岁摩洛哥近亲父母儿子的病例，他根据日光暴露皮肤异常和双眼受累被诊断患有着色性干皮病。
分子研究证实了外显子 9 中存在四个核苷酸的新的移码插入。
据我们所知，这种突变尚未被描述过。第九外显子的测序应作为所有摩洛哥着色性干皮病患者的一线分子分析。
背景
着色性干皮病（XP）（在线人类孟德尔遗传（OMIM）278700-278780）是一种非常罕见的遗传性皮肤病，在美国和欧洲的发病率估计为 1/1,000,000 [1]，而在日本 [2] 和其他具有高度血缘关系的人群中更为常见，例如摩洛哥，那里的发病率估计为 1/80,504 [3]。
XP 的诊断主要基于临床表现，即个体在生命最初几年内日光暴露区域早期出现皮肤异常。局限于前部的眼部表现与皮肤病变一样常见。仅 25% 的受累个体会出现进行性神经系统表现 [4]。
该病的预后与神经系统退化和皮肤癌有关。XP 患者罹患皮肤肿瘤（基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤）的风险较高。
XP 具有遗传异质性，具有九个互补组，与核苷酸切除修复 (NER) 基因或脱氧核糖核酸 (DNA) 旁路聚合酶 POLH 中的双等位基因突变有关。在几项研究中，XP 互补组 C (XPC) 是地中海地区复发性突变的主要致病基因 [5,6]。根据这些发现，拉巴特医学遗传学系建议通过筛查复发性突变对 XP 进行分子诊断：XPC 基因中的 c.1643_1644delTG (p.Val548AlafsX25)。
病例介绍
先证者为摩洛哥裔 21 岁男性，是摩洛哥血统健康近亲父母的第六个孩子，无家族病史。妊娠和分娩正常。患者运动和智力发育正常。9 个月大时，光照区域出现皮肤变化，尤其是面部。15 岁时，患者因双眼肿瘤接受过两次手术。临床检查发现患者畏光，面部、颈部和四肢皮肤出现雀斑。双眼也受累，结膜炎性病变扩散至角膜。未发现癌前皮肤病变（光化性角化病）或明显神经系统异常的证据。
在征得患者及其父母的知情同意后，我们采集了患者的外周血，用 QIAamp DNA Blood Mini Kit（QiaGen）提取 DNA。通过聚合酶链式反应 (PCR) 扩增 XPC 基因第九外显子以筛查复发性突变，进行分子遗传学检测，所用引物如下：XPC-9F：GGCATCCTCAAGCTCTTCAA 和 XPC-9R：GGGCTCTGGTATGGTCTCAA。PCR 方案包括初始变性 95 °C 1 分钟，然后进行 35 个循环，每个循环为 95 °C 15 秒、61 °C 15 秒和 72 °C 10 秒。这导致鉴定出基因第九外显子内有四个碱基的新纯合插入，导致提前终止密码子 c.1644_1645insCATG (p.G550Afs*25) (NM_004628)。对他的父母进行了检测，发现他们因突变而杂合（图 1）。
图 1
电泳图显示，先证者的突变处于纯合状态，而父亲的突变处于杂合状态
讨论
XP 是一种罕见的遗传性皮肤病，由 DNA 修复缺陷导致对阳光和紫外线过敏。XP 患者的皮肤变化尤其在光照区域，并且患癌症的风险较高。皮肤和眼部病变是最常见的临床症状，可能与神经系统异常有关。
这种常染色体隐性遗传病在遗传上是异质性的，由 8 个 NER 缺陷的互补组和一个 NER 正常的变异组 (XP-V) 引起。迄今为止，已有 9 个基因与 XP 有关：XPA、ERCC3(XPB)、XPC、ERCC2(XPD)、DDB2(XPE)、ERCC4(XPF)、ERCC5(XPG)、ERCC1 和 POLH(XP-V)。XP 的诊断基于临床特征。通过寻找致病基因之一的突变，可以进行分子遗传学检测，但这只有在通过确定互补组或家族病例中的连锁研究来表征要研究的正确基因后才能实现。
Soufiret 等人报道了对 66 个无血缘关系的马格里布 XP 家族（阿尔及利亚、摩洛哥和突尼斯）的基因分析 [5]。在这个队列中，XPC 是北非 XP 的主要致病基因，复发突变 c.1643_1644delTG（p.Val548AlafsX25）是 74% XP 的致病原因 [5]。
这些数据允许通过寻找创始突变对摩洛哥 XP 患者进行分子诊断。在对第九个外显子进行测序时，偶然发现互补 DNA (cDNA) 中 1644_1645 位置之间插入了 4 个碱基对 (4-bp；CATG)。根据 Mutation Taster Server，这种在 25 个氨基酸后诱导终止密码子的移码突变位于与 RAD23B 的相互作用区域，该区域在物种间高度保守。因此，

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