CYP17A1基因相同突变在两例不孕症患者中的差异表达：一例病例报告
抽象的
17-羟化酶缺乏症是先天性肾上腺增生症中最为罕见的一种，这种疾病会影响类固醇生成，导致激素水平异常。研究表明，17-羟化酶缺乏症与原发性不孕症之间存在明显关联，但目前尚未确定治疗该疾病的明确方案。
病例一是一名 24 岁的以色列阿拉伯白人女性，患有 6 年不孕症。在她首次来我们诊所就诊之前，她接受了三次腹腔镜卵巢囊肿切除术，体外受精周期失败，并接受了复方口服避孕药治疗。她接受了激素检测，结果促使她接受了遗传咨询，并被诊断为非典型先天性肾上腺增生症。她接受了雌二醇、糖皮质激素和透皮睾酮治疗。降低激素水平后，开始体外受精周期，患者自然排卵。病例二是一名 20 岁的以色列阿拉伯白人女性，因月经稀少而接受不孕症评估。她的生命体征和体格检查结果正常。对她异常的激素水平的调查促使她去做基因检测，结果显示出与病例 I 相同的基因突变。
这两个案例都凸显了这种疾病的特殊性，即负责相同酶的基因发生相同突变可导致不同的表型。案例 I 为这种罕见疾病提供了一种潜在的治疗方案。
介绍
先天性肾上腺增生症 (CAH) 是一组常染色体隐性遗传疾病，由类固醇生成酶缺陷引起，导致糖皮质激素、盐皮质激素和性类固醇水平异常。17-α-羟化酶缺乏症 (17-OHD) 是最罕见的 CAH 形式，占所有病例的 < 1%。17-OHD 是由 CYP17A1 基因突变引起的，根据严重程度，可能导致肾上腺和性腺中雌激素、雄激素和皮质醇合成受损。患者通常表现出性激素水平异常，也可能表现出盐皮质激素水平异常高。17-OHD 的典型症状可能包括高血压、低钾血症和性腺功能低下 [1]。与 CYP21A1 突变类似，酶的部分缺陷会导致较轻的表现型，通常在青春期诊断出来，并且经常出现在闭经和无排卵的女性患者中。该综合征还可能包括性幼稚症、第二性发育受损和原发性不育，并被归类为非典型先天性肾上腺增生症 (NCCAH)。CYP17A1 基因编码的酶具有两个连续的作用；其羟化酶作用分别促进孕烯醇酮和孕酮转化为 17 OH-孕烯醇酮和 17 OH-孕酮。第二个作用涉及其裂解酶-去甲基酶作用，将 17-OH 孕烯醇酮转化为脱氢表雄酮 (DHEA)，将 17 OH-孕酮转化为雄烯二酮。由此产生的激素缺乏症取决于酶的哪一种功能受损，因为酶促步骤相对功能障碍造成的瓶颈可能导致其激素产物相对缺乏及其前体的积累。这些激素异常反过来又决定了表型。这种疾病没有统一的治疗方法，给临床医生带来了相当大的挑战 [2]。我们介绍了两例患者，尽管他们是同一 CYP17A1 突变的纯合子，但表现出不同的表型。
案例一
M.S. 是一名以色列裔阿拉伯白人，24 岁时来到我们诊所，此前她患有 6 年的原发性不孕症。在开始服用复方口服避孕药 (COC) 之前，她因复发性单纯性囊肿形成而接受了三次腹腔镜卵巢囊肿切除术 (2016-2017)。在她第一次来我们诊所就诊之前，她接受过一轮体外受精 (IVF) 治疗，取出六个卵母细胞并产生三个胚胎，这些胚胎被移植但未怀孕。2019 年，在她仍在服用 COC 期间，对她的激素状况进行了检测。结果显示 E2 水平异常低（40 pmol/L），孕酮水平高（13.1 nmol/L，重复孕酮水平分别为 16 和 29 nmol/L）和促卵泡激素 (FSH；19.6 IU)。
她的体检结果显示，她没有多毛症、痤疮和高血压。进一步检查发现，抗苗勒氏管激素 (AMH；0.22 ng/mL) 水平非常低，女性核型正常，FMR1CGG 重复数正常。生命体征正常。在连续几次血清孕酮测量值升高，17 OH-孕酮水平低至正常后，发送了一份停用 COC 后随机完整内分泌谱，其中还发现 DHEA 低、雄烯二酮低，血清雌二醇和睾酮浓度极低 (图 1A)。随后，她被转诊至遗传咨询处，以了解类固醇生成酶基因突变情况。结果显示 CYP17A1 基因 (c.1486 > T(hom)、P.Arg496Cys) 存在双等位基因突变，影响对 17-羟化酶-去甲基酶的编码。她的丈夫，一个表兄妹，被诊断为同一种突变的携带者，因此建议进行孕前基因突变检测 (PGTM)。COC 治疗停止，取而代之的是药物治疗，即使用雌二醇 (Estrofem 2 mg OD，Novo Nordisk，Bagsvaered，丹麦) 和糖皮质激素 (地塞米松 0.5 mg OD，Rekah，Holon，以色列) 相结合来降低血清孕酮和 FSH 浓度。她还被处方透皮睾酮 (Testomax 12.5 mg / 天，Actavis，都柏林，爱尔兰) 来弥补缺陷并改善卵巢反应。表 1 描述了血清雌二醇、孕酮 (P4)、FSH、促黄体激素 (LH)、睾酮的变化，以及卵泡大小和子宫内膜厚度的超声测量结果。如表中所列，经过两周的治疗，她的血清孕酮和 FSH 恢复正常，并在治疗开始后 23 天记录到自然排卵。患者经历了两个 IVF 周期；第一个周期使用拮抗剂方案结合目前的启动方案，提取了两个卵母细胞，其中一个受精然后冷冻。第二个周期采用了类似的方案，提取了四个卵母细胞，其中三个受精。由于子宫内膜长期暴露于高血清孕酮，患者的子宫内膜持续变薄。因此，我们选择对所有胚胎进行玻璃化冷冻，直到达到合适的子宫内膜厚度。表 2 描述了取卵、胚胎移植和 PGTM 周期，详细说明了取回的卵母细胞数量、产生、移植和冷冻的胚胎以及治疗周期的结果。
图 1
类固醇生成酶途径。该图用方块表示酶促步骤，用椭圆表示类固醇产物。某种类固醇血清浓度异常升高用红色标记，正常用绿色标记，低用黄色标记。功能失调的酶促步骤用橙色标记。未着色的类固醇代表未测量血清浓度的类固醇。A 显示了病例 I 中所述患者的类固醇测量值和推断出的功能失调的酶促步骤，而 B 描述了病例 II 的类固醇浓度和功能失调的酶促步骤
随后，患者开始接受 IVF 和 PGTM 卵巢刺激。由于卵巢储备非常低，她被分配到拮抗剂方案，即透皮睾酮启动，以及用地塞米松和低剂量口服雌二醇（Estrofem 1 mg）治疗以维持低血清孕酮和 FSH。使用 300 IU Pergoveris 每日（默克公司，德国达姆施塔特）进行卵巢刺激。由于胚胎数量不足以进行 PGTM，因此在前两个 IVF 周期中将胚胎存入库中。只有在第三个周期结束时有五个胚胎可供活检后，才进行活检并分析 CYP17A1 的存在。PGTM 的结果显示两个可移植的胚胎，它们在两次单独的冷冻胚胎移植（FET）中被移植。使用地塞米松和高剂量口服和阴道雌二醇进行子宫内膜准备。子宫内膜长期暴露于孕酮

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