脊髓性脑腱黄瘤病患者发生双 CYP27A1 基因突变，表现为痉挛性步态：病例报告
抽象的
脑腱黄瘤病 (CTX, OMIM #213700) 是一种罕见的遗传性代谢疾病，由 CYP27A1 基因突变引起。脊髓 CTX 是 CTX 的一个罕见临床亚型，缺乏经典 CTX 的典型症状。我们在此报告一例脊髓 CTX 病例，发现 CYP27A1 基因双重突变。
一名42岁的亚裔男性患者因35岁开始出现痉挛性步态而来我院就诊。体格检查发现其跟腱上有双侧肿块，经踝部磁共振成像（MRI）确诊为黄瘤。脑和脊髓MRI显示双侧小脑齿状核有高信号病变，长束病变涉及外侧皮质脊髓束和薄束。基因分析显示双杂合突变，c.223C > T（p. Gln75Ter）和c.1214G > A（p. Arg405Gln）。
我们认为，本病例中检测到的新突变可能在 CTX 的发病机制中发挥作用。此外，对于仅出现锥体束症状的患者，应考虑脊髓 CTX，因为 CTX 在早期使用鹅去氧胆酸治疗时预后良好。
背景
脑腱黄瘤病 (CTX，OMIM #213700) 是一种罕见的常染色体隐性胆汁酸合成障碍，由 CYP27A1 基因变异引起，导致固醇 27-羟化酶缺乏，固醇 27-羟化酶是产生鹅脱氧胆酸 (CDCA) 的关键酶，而鹅脱氧胆酸是一种原发性胆汁酸 [1,2]。这种酶的缺乏反过来会产生前体分子：胆固醇和胆固醇醇。这些分子会积聚在许多组织中，尤其是中枢神经系统 (CNS)、晶状体和肌腱中。CTX 的典型症状是婴儿或儿童腹泻、青少年白内障、肌腱黄瘤和进行性神经功能障碍，如智力迟钝、癫痫、小脑共济失调和锥体症状 [2,3]。然而，还有另一种类型的 CTX，称为“脊髓 CTX”。其生化特征与经典 CTX 相似，但患者表现出缓慢进展的皮质脊髓束和背柱症状，而没有上述许多经典症状 [4,5,6]。在日本 [7]、中国家族 [8] 以及韩国，有报道称经典 CTX 存在双重突变，类似于行为变异型额颞叶痴呆 [9]。本文我们报道了一例脊髓 CTX 双重突变病例，仅表现为痉挛性步态。
病例介绍
一名 42 岁的亚洲男性因 7 年来缓慢进展的步态困难而入院。患者起初双腿轻微不适，随后主诉腿部僵硬、步态缓慢、脚步拖沓和不平衡。患者否认上肢有任何不适。
神经系统检查：精神神经及脑神经功能完好，上肢运动功能及反射正常，下肢肌力正常，但痉挛，膝反射活跃，双足巴宾斯基征。感觉功能正常。步态窄基、步幅小，避障时灵活性不足，但Romberg征阴性。体格检查：双侧跟腱有肿块（图1A）。
图 1
A患者跟腱上有双侧肿块。B、C踝关节 MRI（T2 加权图像）显示患者双侧跟腱上有腱黄瘤（白色箭头），（B）：左，（C）：右
他没有既往病史，也否认有任何与步态困难相关的家族疾病。然而，他的弟弟也像他一样患有高跟鞋肿块。
实验室检查除甘油三酯水平异常高（788 mg/dL；正常值 37-200 mg/dL）外，未见明显异常。总低密度脂蛋白和高密度脂蛋白正常。虽然神经传导研究未发现周围神经病变的证据，但他的上、下肢体感诱发电位和运动诱发电位显示颈部以上中枢传导缺陷。踝关节磁共振成像 (MRI) 扫描显示两侧跟腱扩大，弥漫性低信号强度，与黄瘤相符（图 1B、C）。首尔神经心理学筛查电池用于筛查认知功能，结果显示轻度障碍。进行了眼科并发症筛查，结果显示他的右眼患有白内障。
脑MRI显示T2加权像及液体衰减反转恢复（FLAIR）像上双侧小脑齿状核信号强度增加（图2A、B）。脊髓MRI显示T2加权像上从下颈段至上胸段的长条状高强度病变，累及侧部皮质脊髓束和薄束（图3）。
图 2
在脑轴向 T2 加权图像 (A) 和 FLAIR 图像 (B) 上检测到双侧小脑齿状核中边界不清的高信号病变（白色箭头）
图 3
患者的脊髓 MRI。矢状 T2 图像显示上胸部后柱纵向 T2 高信号（白色箭头）（A），轴向 T2 图像证实上胸部侧皮质脊髓束（B、C，白色箭头）和薄束（B，黑色箭头）双侧对称高信号强度，无钆增强
利用新一代测序 (NGS) 面板对痉挛性截瘫进行基因分析，并鉴定出 CYP27A1 基因的两个异质性致病变异。一个是无义突变 c.223C > T，预计会产生 p. Gln75Ter 的提前终止密码子，另一个是外显子 7 中的错义突变 c.1214G > A，预计会改变 p. Arg405Gln 的氨基酸。根据 2015 年美国医学遗传学和基因组学学院的指南，c.223C > T 可归类为“可能致病变异”，c.1214G > A 可归类为“致病变异”。
我们诊断为 CTX，并给予患者 750 毫克/天的鹅去氧胆酸 (CDCA) 和熊去氧胆酸 (UDCA) 联合治疗，患者出院时一般状况良好。
讨论
经典型 CTX 具有肌腱黄瘤、儿童期腹泻、青少年白内障和神经功能障碍等特征性表现。然而，脊髓 CTX 很少有报道，因此由于缺乏典型症状，经常被误诊。在我们的病例中，患者仅因痉挛性步态就诊，这可能与其他脊髓疾病如遗传性痉挛性截瘫相混淆。脊髓 CTX 的典型 MRI 表现为脊髓水平外侧皮质脊髓束和薄束的纵向白质病变 [1,4,5]，这些表现可伴有脑病变 [6,10]。病理学上，存在广泛而对称的髓鞘丢失和与神经胶质增生相关的轴突丢失以及血管周围巨噬细胞的积聚，尤其是在外侧皮质脊髓束和薄束 [1]。由于基因确认在诊断 CTX 方面比血清生化标志物具有更重要的价值 [11]，因此我们可以通过检测 CYP27A1 致病变异来诊断 CTX，而无需检查血清胆固醇水平。
在该患者中，CYP27A1 基因中发现了两个杂合突变，即 c.1214G > A (p. Arg405Gln) 和 c.223C > T (p. Gln75Ter)。c.1214G > A (p. Arg405Gln) 突变以其致病性而闻名，因为有报道称其残基位于固醇 27-羟化酶的功能域附近并影响固醇 27-羟化酶的酶活性 [12]。尽管 c.1214G > A (p. Arg405Gln) 等位基因在脊髓 CTX 和经典 CTX 中很常见 [3,13]，并且其功能因影响酶活性而众所周知，但无论是经典还是脊髓 CTX 形式，均没有表型偏好的证据 [14]。另一个突变 c.223C > T (p. Gln75Ter) 在 CTX 中尚未被报道，但通过使用 SIFT (https://sift.bii.a-star.edu.sg/)、PolyPhen2 (http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) 和 Mutation Tester (http://www.mutationtester.org/) 等生物信息学工具，在计算机分析中被预测为可能的致病变异。
Atallahet al.[5] 回顾了 33 例脊髓 CTX 病例，大多数患者伴有白内障（78%）和慢性腹泻（65%）。此外，几乎一半的患者（48%）有背柱征，脑 MRI 显示脑白质病变的比例也相同。但在我们的病例中，患者只有锥体症状

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