特发性全身毛细血管渗漏综合征患者全身水肿急性进展并同时发生肺水肿致死一例：病例报告
抽象的
特发性全身性毛细血管渗漏综合征是一种罕见且致命的疾病，其病因是无法解释的毛细血管血浆从血管内渗漏到间质空间的偶发性发作。发作分为三个阶段：前驱期、外周渗漏期和复原期。在外周渗漏期，全身水肿（主要发生在躯干和四肢）伴有血液浓缩和低白蛋白血症，而内脏器官（如肺、脑、心脏和肾脏）通常似乎不受影响。急性期的治疗是支持性的，重点是充分但不过度的液体复苏，因为肺水肿通常发生在复原期。
一名65岁的日本女性患者，因严重低血容量性休克，代谢性酸中毒和血液浓缩，低白蛋白血症入院，虽然考虑为特发性全身性毛细血管渗漏综合征的外周渗漏期，治疗中未能确诊，但全身水肿进一步加重，液体复苏后迅速出现严重的一过性肺水肿而死亡。尸检显示全身水肿，尤其是肺泡性肺水肿，无内皮细胞凋亡。
由于即使在特发性全身毛细血管漏出综合征的外周漏出期，低血容量性休克和致死性肺水肿也可能同时迅速进展，因此当患者出现低血容量和代谢性酸中毒时，我们应牢记这种罕见而致命的疾病，并认识其病理生理学，以便有效治疗。
介绍
特发性全身性毛细血管渗漏综合征 (SCLS) 是一种非常罕见的疾病，死亡率很高。Clarkson 于 1960 年首次描述了 SCLS [1]。此后，已描述了约 160 例病例 [2-5]。该综合征的特点是毛细血管通透性不明原因增加，导致全身水肿和低血容量，并伴有低血压、血液浓缩和低白蛋白血症的 SCLS 三重症状，这是由于血管内液体（高达 70%）和白蛋白等大分子从血管内转移到血管外空间所致 [3]。SCLS 的临床诊断是通过排除导致全身毛细血管渗漏的其他疾病来进行的。据报道，SCLS 患者的死亡率高达 18% 至 36% [5-8]。在一份报告中，75% 的死亡与 SCLS 发作直接相关 [5]。我们描述了一名低血容量性休克患者，该患者未经明确诊断入院，并死于第一次严重的 SCLS 发作。 SCLS 是一种非常罕见且致命的疾病，因此经常强调认识 SCLS 病理生理的必要性非常重要 [9]。
病例介绍
患者为日本女性，65岁，因面部及四肢水肿、腰痛、全身严重乏力入院。入院前一周，患者主诉感冒发热，神志轻度紊乱，血压80/40mmHg，心率130/min，呼吸32次/min，体温35.6℃。未发现淋巴结肿大。未发现皮肤潮红、荨麻疹、局部血管性水肿及喘鸣。呼吸音及心音正常。腹部检查发现皮肤发绀，右下腹轻度压痛。四肢冰冷，水肿明显。入院时实验室检查:白细胞30600/μL(正常)、红细胞688×104/μL、血细胞比容67.2%、血红蛋白22.1g/dL、C反应蛋白4.6mg/dL、血尿素氮43mg/dL、肌酐2.2mg/dL、总蛋白5.5g/dL、白蛋白3.1g/dL、天冬氨酸氨基转移酶(AST)34IU/L、丙氨酸氨基转移酶(ALT)25IU/L、碱性磷酸酶(ALP)220IU/L、乳酸脱氢酶(LDH)363IU/L、肌酸磷酸激酶(CPK)243IU/L、肌酸激酶MB(CK-MB)27.0IU/L、 D二聚体0.8μg/mL、血糖428mg/dL、钠130mEq/L、钾5.1mEq/L、糖化血红蛋白6.2%。实验室检查：单克隆免疫球蛋白G（IgG）、类风湿因子、抗核抗体、血管内皮生长因子（VEGF）（<20pg/ml）均未测出。动脉血气分析：代谢性酸中毒（pH：6.95、PO2：102mmHg、PCO2：21.3mmHg、HCO3−：4.4mmol/L、BE：−35.9mmol/L）。胸部X光片正常，普通CT扫描未见胸腔积液、肺淤血、心脏扩大，但有轻微心包积液（图1A、C）。心电图（ECG，图2B）显示肢体导联电压低，I和aVL呈QS波，V1至4导联R波进展不良，V4至6导联ST段抬高，而这些在一个月前记录的心电图中均未发现（图2A）。便携式超声心动图检查除少量心包积液和下腔静脉直径减小外，其他均正常。此时我们认为严重的血液浓缩表明血管内容量不足，这导致了外周循环障碍和代谢性酸中毒。我们开始从中心静脉输注细胞外液，并根据滑动尺度静脉注射胰岛素，以纠正血管内容量不足并恢复血流动力学稳定（图3）。
图 1
计算机断层扫描。(A、C) 入院时进行的普通计算机断层扫描。(B、D) 血流动力学恶化时的增强计算机断层扫描。A 和 B 是身体的同一水平。C 和 D 是身体的同一水平。
图 2
心电图。(A)入院前一个月的心电图。(B)入院时的心电图。
图 3
临床过程和治疗。黑色圆圈，收缩压（mmHg）；黑色方块，舒张压（mmHg）；黑色三角形，心率（次/分钟）；血液 1，第一次采血进行实验室检查；血液 2，第二次采血进行实验室检查；BP，血压；CT，计算机断层扫描；DOP，多巴胺（mcg/kg/分钟）；Epi，1mg 静脉推注肾上腺素；HR，心率；O2，氧气供应（3 至 8L/分钟）。
尽管持续静脉输液（总量约2000mL），她的血压仍逐渐下降，约2小时后突然降到无法测量的程度，但她能响应我们的呼唤。 更快速地从中心静脉输注细胞外液（约1500mL）并使用儿茶酚胺（多巴胺5至10mcg/kg/min），30分钟后血压恢复正常，然后进行增强CT扫描。 没有发现任何肺栓塞和急性胰腺炎、脓肿和肠系膜动脉闭塞等急腹症的表现，但显示肺充血和全身大面积水肿（图1B，D），这是第一次普通CT扫描所没有发现的。 此时，便携式超声心动图显示左室壁运动正常。 一小时后，严重肺水肿导致的血流动力学恶化和呼吸衰竭迅速进展。进行了气管插管，但水从管中喷出，尽管进行了积极治疗，她还是在大约一小时后死亡（图 3）。关于该血流动力学恶化的实验室检查结果在患者死后出具，结果显示低白蛋白血症显著进展，实验室检查数据如下：白细胞38000/μL，比例正常，红细胞507×104/μL，血细胞比容45.6%，血红蛋白15.7g/dL，血尿素氮38mg/dL，肌酐2.3mg/dL，总蛋白1.2g/dL，白蛋白0.6g/dL，AST 49IU/L，ALT 35IU/L，ALP 100IU/L，LDH 328IU/L，CPK 543IU/L，血糖226mg/dL，钠154mEq/L，钾3.9mEq/L。血培养阴性。
尸检显示全身水肿，以肺泡性肺水肿为主，无内皮细胞凋亡，肺泡腔内充满液体，HE染色不明显，冠状动脉无粥样硬化性狭窄，水肿组织内未发现炎性细胞，骨髓未见多发性骨髓瘤，无感染征象。
她曾有两次在患过流感样疾病后出现全身水肿和疲劳的病史。她没有服用任何药物就康复了。入院前一个月，她的常规体检实验室数据正常，如下：血红蛋白 12.7g/dL、蛋白质 6.9g/dL、肌酐 0.78mg/dL、血尿素氮 14.8mg/dL。她去世后，我们根据所有这些病史诊断我们的患者患有 SCLS。
讨论
我们描述了一名 65 岁的女性，她因严重的低血容量性休克、血液浓缩和低白蛋白血症而住院。我们的病例与其他描述 SCLS 患者的报告相似，并根据 Gousseffet 等人的报告诊断为严重的 SCLS。[5]。SCLS 的诊断依据是排除导致全身毛细血管渗漏的其他疾病，包括严重脓毒症、中毒性休克综合征和过敏反应。我们的患者的血培养结果为阴性，尸检未发现感染，这表明她没有患脓毒症。她的皮肤和呼吸道检查结果以及实验室检查表明她没有患中毒性休克综合征和过敏反应。
SCLS 发作包括三个阶段：前驱期、外周渗漏期和复原期 [3]。大约 30% 的 SCLS 患者在前驱期表现出上呼吸道感染或流感样疾病，并伴有发烧，就像我们的患者一样。前驱期一至四天后，毛细血管渗漏开始发展，导致全身水肿，主要发生在躯干和四肢，而肺、脑、心脏和肾脏等内脏器官通常似乎不会受到影响 [3,5]。一些患者出现低血容量性休克和缺血性终末器官损伤，包括急性肾损伤、缺血性脑损伤和缺血性肝功能障碍。外周渗漏期持续数天，复原期开始迅速，其中大量液体和大分子从第三间隙重新进入循环系统。在此复原期，患者发生血管内容量超负荷和肺水肿的风险很高。表 1 总结了文献中报道的 SCLS 急性期病例（从 1990 年到 2011 年，[2,7,8,10-16]）。13 名患者中有 5 名出现肺水肿，其中 4 名发生在肺复张期，另 1 名患者由于大量输血引起的医源性影响而出现在外周漏期（病例 10）。Kapooret 等人评估了 25 名 SCLS 患者，以确定临床特征、自然病史和结果 [4] 在 25 名患者中，10 名（40%）在恢复期面对持续的积极液体复苏时出现了肺水肿。因此，在外周漏期，如果存在低灌注，则必须通过连续快速大量输注血管内液体来获得足够的器官灌注。在肺复张期，必须使用利尿剂控制液体超负荷，有时还需要机械通气 [3]。
在小细胞肺癌中，内皮屏障功能障碍导致血管内液体和白蛋白等大分子渗漏到间质空间。虽然晶体通常用作血管内液体，但胶体（白蛋白）也应该用于小细胞肺癌的血管内液体复苏，因为胶体可增加血管内胶体渗透压，使液体在血管内停留的时间比单独使用晶体长 [3]。然而，白蛋白等分子量小于 200 千道尔顿的蛋白质会从小细胞肺癌的血管中渗漏，胶体的效果可能不够。最近有报道称，输注 10% 的戊酸酯淀粉（比白蛋白的分子大）可稳定两例小细胞肺癌患者外周渗漏期难治性低血压的血流动力学，这些患者对积极的晶体补充和正性肌力药物没有反应 [13]。在小细胞肺癌的急性期尝试了改善毛细血管渗漏的药物疗法。特布他林通过诱导腺苷酸环化酶，茶碱通过抑制磷酸二酯酶，增加内皮细胞的环磷酸腺苷 (cAMP) 水平。已知 cAMP 的增加会降低内皮细胞通透性 [17]，因此两者都会干扰毛细血管通透性。特布他林等 β-2 刺激剂还可以抑制组胺和缓激肽引起的大分子渗漏 [18]。茶碱还已知可以拮抗细胞因子介导的内皮损伤和毛细血管通透性 [19]。通过这些药理作用，特布他林和茶碱均被用作慢性 SCLS 的一线预防性疗法 [20]。 Dowde 等人在 3 例急性期 SCLS 患者中发现，如果血清茶碱水平足够高（20 至 25 mcg/mL），特布他林和茶碱的联合用药具有降低毛细血管通透性的有益作用，如果此方法无效，则额外使用肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 拮抗剂（英夫利昔单抗）似乎可以改善对特布他林和茶碱有抵抗力的患者 [21]。Lambert 等人报告称，大剂量静脉注射免疫球蛋白对急性期 SCLS 有效 [22]。1983 年有报道称 VEGF 可诱导血管快速渗漏 [23]。最近有报道称，VEGF 在发作性 SCLS 活动期增加，但在缓解期不会增加 [24,25]。 Yabeet al. 报告称抗 VEGF 抗体（贝伐单抗）可改善小细胞肺癌危及生命的急性期 [26]。然而，我们需要了解小细胞肺癌并在使用前进行诊断，因为这些急性药物治疗挑战尚未确定，如果患者患有脓毒症，TNF-α 拮抗剂是危险的。
我们的患者因患有分布性休克和代谢性酸中毒，在 SCLS 外周漏液期住院，并伴有长时间的低灌注。虽然我们还没有明确的诊断，但我们开始输注不含胶体的细胞外液（晶体液），患者的血流动力学得到短暂改善。通常，肺部可能不会参与外周漏液期 [3]。但在输注细胞外液期间，全身水肿进展，严重的突发性肺水肿也迅速进展，患者死亡（图 3）。可能有几种可能的解释。严重进展的低白蛋白血症导致胶体渗透压迅速下降，代谢性酸中毒导致肺动脉阻力增加 [27,28]，以及积极的无胶体血管外液体复苏，都可能诱发突发性肺水肿。虽然我们认为入院时血清白蛋白水平为 3.1g/dL 是轻度的，但考虑到她的严重血液浓缩，其水平实际上必须非常低。考虑到她的代谢性酸中毒和血液浓缩，入院时低血容量和全身组织低灌注程度也很严重，因此尽管入院时她有低白蛋白血症，但肺毛细血管静水压足够低，不会诱发肺水肿。因此，我们应该了解 SCLS 的发病机制，并在入院时监测中心静脉压的同时将适当剂量的胶体输注到晶体中，并在第一次血流动力学恶化时最迟进行呼气末正压 (PEEP) 机械通气。与 SCLS 相关的心肌受累可能是另一种可能性 [11,29,30]。Claessenset al. 显示可逆性双心室壁增厚，而超声心动图显示收缩功能保持正常。心电图显示 SCLS 发作时心脏轴向旋转 −30°，伴有非特异性复极异常，就像我们的患者一样 [11]。Juthier 等人在 1 例

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