一名青少年和年轻成人高危急性淋巴细胞白血病患者的疑难病例：需要采取多学科方法：病例报告
抽象的
被诊断为急性淋巴细胞白血病的青少年和青年人按照儿科方案进行治疗，以获得更好的效果。然而，在这个年龄组实施强化化疗方案会增加治疗相关毒性，影响几乎所有器官和系统。在这种情况下，我们关注的重点是相当罕见的疾病：类固醇诱发的精神病，这种疾病在儿童和青少年中很少发生，脉络丛含铁血黄素沉着症，很少被确定为铁过载的首发症状。
本文旨在介绍一个具有挑战性的病例，该患者是一名 15 岁的白人男性，接受高风险急性淋巴细胞白血病治疗，在强化化疗期间经历了各种不良事件，因此需要采用高质量的多学科方法。微小残留病清除缓慢是另一个令人担忧的问题。诱导和再诱导因类固醇引起的高血糖而变得复杂，需要数周的胰岛素治疗。在巩固期间，证实了慢性肾病导致的急性肾损伤，需要随后调整药物剂量。在再诱导结束时，地塞米松停止后，偶尔出现的类固醇诱发的精神病，表现为语无伦次、攻击性行为和情绪波动，需要强化精神支持。对癫痫发作的神经系统评估显示脑磁共振成像显示罕见的脉络丛含铁血黄素沉着症，需要在已有肾病的情况下适当选择铁螯合疗法。最终，肝脏磁共振成像证实存在中等强度的铁沉积，而心脏组织完好无损。早期诊断和对上述棘手毒性的充分治疗使患者完全康复。
即使在广泛有效的支持疗法时代，治疗患有高风险急性白血病和多种治疗相关疾病的青少年仍然是一项挑战。通过及时识别常见和罕见的不良事件，以及由协调良好的多学科团队进行适时和适当的管理，可能实现更高的存活率。
背景
与接受过该病治疗的儿童相比，被诊断患有急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的青少年和青年 (AYA) 的存活率较低 [1]。然而，欧洲和美国的几项研究报告称，接受儿科方案治疗的 AYA 患者的预后有所改善 [2,3,4]。然而，与儿童不同，接受儿科方案和剂量的 AYA 患者的毒性不成比例地增加，几乎影响到每个器官和系统 [5]，最有可能是由于青春期变化、营养状况不佳和药物代谢改变 [6]。诱导治疗期间，AYA 患者最常见的非血液学毒性包括高血糖、发热性中性粒细胞减少症和转氨酶升高 [3]。
本文旨在介绍一名患有高风险 ALL 的青少年病例，该患者在强化化疗期间经历了各种不良事件，包括上述多种常见毒性反应。然而，我们关注的重点是相当罕见的疾病，例如在儿童和青少年中很少发生的类固醇诱发精神病，以及脉络丛含铁血黄素沉着症，后者很少被确定为铁过载的首发症状。
病例报告
一名 15 岁的白人男性，出现无痛性颈部淋巴结肿大和过度出汗。患者的家族史和心理社会史并无异常。此外，青少年的病史中没有记录任何相关的既往干预措施。外周血中以正细胞性贫血（血红蛋白 86 g/L，平均红细胞体积 93.6fL）、血小板减少症（Plt 49 × 109/L）和原始细胞（36%）为主。流式细胞术骨髓分析显示诊断为前体 B-ALL（欧洲白血病免疫分类组 (EGIL) 分类的 60% 异常“常见”B 细胞；TdT+、CD19+、CD10+、CD79a+、citIgM-）。通过经典细胞遗传学技术 (G 显带) 检测到有利的超二倍体克隆 (55, XY,  X, +4, +6, +10, +14, +17, +18, +21, +21/46, XY)。通过荧光原位杂交 (FISH) 验证了 PBX1 基因重复和 21 号染色体四体性。通过分子分析 (实时聚合酶链反应) 确认了克隆 IgH 和 T 细胞受体 (TCR) 基因重排。未发现不利的细胞遗传学或分子疾病特征 (例如，bcr/abl、KTM2A)。此外，对肿瘤 DNA 的下一代测序 (NGS) 研究揭示了 NRAS 和 CBL 突变，但没有潜在的治疗意义。在脑脊液中未发现白细胞或原始细胞，初始脑磁共振 (MR) 正常，因此中枢神经系统 (CNS) 无疾病 (CNS1 状态)。诊断评估是根据协议的标准进行的，没有遇到特殊的（例如财务）检查或治疗挑战。
化疗按照柏林-法兰克福-明斯特洲际 ALL (IC BFM) 2009 方案进行，包括诱导治疗（泼尼松、长春新碱、柔红霉素、聚乙二醇天冬酰胺酶、鞘内甲氨蝶呤）、早期强化治疗（环磷酰胺、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、鞘内甲氨蝶呤）、巩固治疗（地塞米松、长春新碱、长春新碱、高密度阿糖胞苷、高密度甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、聚乙二醇天冬酰胺酶、依托泊苷、鞘内治疗）和再诱导治疗（地塞米松、长春新碱、多柔比星、聚乙二醇天冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、6-硫鸟嘌呤），随后进行维持治疗（6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤）。虽然到第 8 天（外周绝对原始细胞计数 237/µL）时获得了良好的泼尼松反应（外周绝对原始细胞计数 < 1000/µL），但第 15 天和第 33 天的流式细胞术微小残留病 (FC-MRD) 分别为 28.9% 和 0.03%。仅由于第 15 天 FC-MRD 原始细胞百分比高 (> 10%)，患者被归类为高危 (HR) 疾病组。到第 78 天检测到持续性微小残留病 (MRD) (0.0012%)，在第二次高危阻断（巩固）之前未达到 MRD (0%) 状态，并且患者在进一步强化化疗后仍然无病。根据国家移植团队的决定，该患者不适合进行异基因造血移植。
在为期 10 个月的强化化疗期间，患者经历了不同程度的多种毒性反应。根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v4.03，中度至更高级别的治疗相关不良事件列于表 1。下文将更详细地描述最棘手且需要多学科协作的并发症。
在诱导治疗第三天增加泼尼松剂量（从计算剂量的 25% 开始，每日增加 25%，第四天达到全剂量 60 mg/m2/天）时首次出现高血糖（血糖 12.1 mmol/L），当时寻求营养建议。由于第 9 天血糖水平（17.3 mmol/L）进一步升高，因此开始强化胰岛素治疗，应用间歇扫描连续血糖监测系统，并对患者及其母亲进行详细教育。进一步检查（糖化血红蛋白、C 肽、糖尿病相关自身抗体）排除了 1 型糖尿病的可能性，31 天的胰岛素治疗后高血糖得到缓解。巩固期间短期使用类固醇（地塞米松 20 mg/m2/天，持续 5 天）仅需要营养调整。在重新诱导期间，使用地塞米松（10 mg/m2/天）第三天出现高血糖症（血糖 14.5 mmol/L），需要连续 34 天每天多次注射胰岛素（基础-餐时方案）。诱导第四周结束时和重新诱导类固醇治疗第三周检测到肾上腺功能不全（皮质醇 63 nmol/L）和中枢性甲状腺功能减退症（三碘甲状腺原氨酸 < 0.80 nmol/L，甲状腺素 47 nmol/L，促甲状腺激素 0.04 mU/L），需要进行 2 周激素替代疗法（左旋甲状腺素、氢化可的松）并延长减量时间。
根据儿科风险、损伤、衰竭、损失、终末期肾病 (pRIFLE) 标准 [7] 评估，我们的患者三次出现急性肾损伤 (AKI)，详情如图 1 所示。
图 1
重症治疗期间肾功能（血清肌酐、血清尿素）的图形表示。患者首次入院时肌酐水平为 90 µmol/L，通过强化补液治疗降至该年龄的参考值（左箭头），诊断为首次急性肾损伤。当时，用超声检查肾脏形态，结果显示肾脏尺寸和回声形态正常，无尿道扩张。第二次（中间箭头）和第三次发作（右箭头）被归类为急性肾衰竭，发生在脂质体两性霉素 B 治疗期间和第一次高危化疗阻滞期间，当时注意到高剂量甲氨蝶呤（5 g/m2）代谢物排泄明显延迟（198 小时），导致肌酐和胱抑素 C 水平暂时升高至 125 µmol/L 和 2.36 g/L（估计肾小球滤过率为 30 mL/min/1.73 m2）。当用伏立康唑替代两性霉素 B 并监测甲氨蝶呤完全消除时，肌酐水平恢复正常。除了碱化尿液、增加水合物和注射亚叶酸钙外，不需要其他治疗来解决急性肾损伤。肾脏 Tc-99m 二乙基三胺五乙酸闪烁显像扫描显示放射性药物清除率降低（75 mL/min/1.73 m2），诊断为 2 级慢性肾病。该患者之前（3 岁时）因先天性肾积水接受过儿科肾病科医生的随访，但报告的肾功能和形态正常。我们推测患者最初的肾实质储备减少，在诱发因素（脱水和未调整的药物剂量）期间更容易发生急性肾损伤。持续进行进一步的细胞抑制和对症治疗剂量调整（总甲氨蝶呤剂量的 75% 和避免使用所有肾毒性药物），并仔细监测实验室参数（从绿色箭头开始），因此没有观察到额外的肾功能恶化
经过 3 周的地塞米松疗程（10 mg/m2/天）并减少 1 周剂量的治疗后一天，在重新诱导的第一部分结束时，观察到一种奇怪的行为模式。患者的言语不连贯，攻击性爆发被躁狂抑郁的情绪波动所取代。突然出现的定性意识障碍伴有短暂的强直-阵挛性抽搐，需要立即进行神经系统评估。未检测到电解质紊乱、血糖异常或高血压读数。尿液毒理学筛查为阴性。紧急头部计算机断层扫描 (CT) 扫描未见异常，重复脑电图 (EEG) 记录正常。脑部磁共振成像 (MRI) 显示脉络丛含铁血黄素沉着症，无法解释心理状态的改变。脑脊液中聚合酶链反应 (PCR) 脑炎和脑膜炎检测（伯氏疏螺旋体、蜱传脑炎、1 型和 2 型单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、麻疹、腮腺炎、人类疱疹病毒 6 型）呈阴性，自身免疫性脑炎自身抗体也呈阴性。儿童精神科医生诊断患者患有类固醇诱发的精神病，并给予药物治疗（利培酮、丙嗪）以及强化心理支持。一周内，所有症状消失，即使停药后患者的心理状态仍保持稳定。未描述新的脑部事件，随访脑电图和神经系统状态令人满意。
脑部 MRI 检查发现患者因反复输血而出现含铁血黄素沉着症，并通过高铁蛋白水平和肝脏 MRI 得到证实（图 2）。该患者的基线铁蛋白水平为 323 µg/L（血清铁 20 µmol/L，总铁结合能力 43 µmol/L，不饱和铁结合能力 23 µmol/L），在强化化疗 9 个月后升至 5143 µg/L，1 个月后自发降至 2994 µg/L（铁蛋白参考范围 10.3-55.8 µg/L）。强化化疗期间，患者共接受了 43 次血液（红细胞）输血。仅经过一个月的螯合疗法（地拉罗司 20 mg/kg/天）后，尿浓度显著下降至 1664 µg/L，且未观察到肾功能恶化。
图 2
脑部和肝脏的磁共振图像显示铁超载。a脑部磁共振成像：轴向 T2 加权梯度回波图像显示侧脑室和第四脑室脉络丛中存在低信号的含铁血黄素沉积物。b肝脏磁共振成像：轴向梯度回波序列 T2 加权磁共振图像显示由于铁超载导致的肝脏低信号
讨论和结论
众所周知，与儿童相比，B 前体 HR-ALL AYA 患者的治疗结果较差且治疗相关毒性增加 [8]。然而，通过实施更密集的儿科型治疗方案，AYA 患者可获得更好的治疗结果，存活率可达 70% [9]。AYA 患者无事件发生率和存活率较低的原因之一是肿瘤生物学特性不佳。费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph+ALL) 和其他 HR 异常的发生率会随着年龄的增长而增加，而年轻患者的细胞遗传学特性则较好 [9]。虽然我们的患者没有表现出不利的遗传特征，但已知具有极端预后相关性的持续性 MRD 引起了极大关注。虽然 MRD 清除速度较慢，但​​在巩固治疗中仍然实现了，并且避免了同种异体移植，但大量新出现的毒性仍然是一个挑战。
十分之一的儿科患者会出现高血糖，这是 ALL 治疗的常见副作用 [6]。在接受儿童肿瘤组 (COG) 儿科启发式化疗方案治疗的 AYA 患者中，近 30% 的患者出现了 3-4 级高血糖，这是我们患者在整个治疗过程中的主要问题 [10]。AYA 患者中类固醇和天冬酰胺酶相关高血糖的比例较高可能是青春期后激素变化的结果，鉴于之前的结果相互矛盾，与感染倾向的相关性仍有待确定 [6]。
尽管有报道称 AYA 患者发热性中性粒细胞减少症 (FN) 的发生率低于年轻人，但我们的患者在强化化疗的每个阶段的血液再生障碍期间都出现了发烧。然而，与高血糖的关联并不明显 [8]。尽管如此，营养不良已被反复描述为 FN 的诱发因素 [11,12,13]。
尽管不到 10% 的 AYA 患者在诊断时营养不良，但几乎一半的患者在癌症治疗期间体重减轻超过 5% [14]。我们的患者在首次面临血液系统恶性肿瘤时不仅体重严重不足（体质指数，BMI 15.9 kg/m2），而且在诱导期间也观察到体重显着下降（14%）。我们的患者存在高危疾病和高血糖等特征，这些被认为是诱导期间体重呈负增长的危险因素 [15]。然而，早期营养师转诊和专科胃肠病学家的参与，以及及时的肠内营养和补充剂的引入，导致强化化疗方案结束时体重增加理想（+4 kg）。
肝毒性（有时很严重）是当代儿童 ALL 方案的常见副作用，有四分之一的病例在诱导治疗期间发生，肥胖和年龄（> 15 岁）被视为危险因素 [16]。我们的患者在每次给药后都会出现转氨酶的短暂升高，并且与聚乙二醇天冬酰胺酶暴露有关，但从未需要任何特殊干预或推迟治疗（最大 ALT 342 U/L、AST 265 U/L、GGT 482 U/L）。我们的患者没有出现其他与聚乙二醇天冬酰胺酶有关的毒性，如超敏反应、胰腺炎和血栓栓塞事件 [17]。然而，进行了治疗药物监测（TDM）并进行了剂量调整，可能减少了天冬酰胺酶相关不良事件的发生。
研究发现，大剂量甲氨蝶呤 (MTX) 肾毒性风险的增加与 MTX 消除延迟相关 [18,19]。由于血清肌酐水平和 48 小时后的 MTX 浓度对预测 AKI 具有极好的价值，曲线下面积 (AUC) 分别为 89.2% 和 96.8%，因此有必要随访这些值并及时开始静脉补液、尿液碱化，必要时进行肾脏替代治疗。
与其他风险人群相比，HR-ALL 患者发生铁过载的风险更高，并伴有内分泌和肝功能障碍，但许多儿科肿瘤中心并未常规进行铁状态监测 [20,21]，我们的中心应考虑实施这一做法。肝脏中铁的积累与输血铁的量相关，发生得相当早，在多达十次输血后，而要使铁在心脏和内分泌器官中负荷，需要高转铁蛋白饱和度 [22]。此外，在治疗的任何阶段，脉络丛铁沉积很少在文献中描述 [23]。在我们的患者中，峰值铁蛋白水平与神经和心理恶化以及铁过载的典型脑 MRI 发现相关（图 2）。肝脏 MRI 证实了中等强度的铁沉积，而心脏组织保持完整。在我们的病例中未检测到遗传性血色素沉着症基因 (HFE) 突变，该突变会加重 ALL 患者的铁过载 [24]。肝功能障碍、血糖紊乱和内分泌紊乱（如原发性甲状腺功能减退症）是文献中常与含铁血黄素沉着症相关的器官异常 [25]。如上所述，我们患者偶尔出现的肝毒性、中枢性甲状腺功能减退症和皮质醇减退症被认为与含铁血黄素沉着症无关，但先前存在的肾病在铁螯合剂选择中起着重要作用。口服每日一次的地拉罗司是一种常用的铁螯合剂，尤其是在门诊环境中 [25,26]，通常耐受性良好 [27]，就像我们的病例一样。然而，就临床表现而言，无法根据脉络丛血色素沉着症来解释神经系统症状，因为该病大多无症状[23]，因此需要进一步阐明。
类固醇诱发性精神病是与使用糖皮质激素相关的一系列神经精神症状，在成年人群中更常见，而非儿童，全球已报告的病例不足 20 例 [28]。在治疗的任何时间点，所有途径的皮质类固醇给药（口服、静脉、吸入）都可能引发精神病症状，但尚未确定明确的危险因素（例如糖皮质激素的类型和剂量）[29]。糖皮质激素会引起儿童癌症患者海马损伤，从而导致行为和情绪功能障碍，而其他化疗药物的协同毒性可能会加剧这种损伤 [30]。我们的患者个人和家族都没有精神疾病史，而幻觉导致其出现严重的压力和功能障碍，这与近期使用类固醇有关，但感染、严重电解质和血糖紊乱的可能性被排除。抗精神病药物（例如氟哌啶醇）与类固醇剂量减少或停用相结合通常是一种有效的治疗策略 [31]。利培酮是文献中首选的抗精神病药物 [28,32]，也是我们的儿童精神科医生的首选药物，可完全缓解症状。最佳药物预防方法（例

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付5元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付5元