一个携带PTEN突变的家族患有恶性肿瘤，且其后代中患有自闭症谱系障碍的人数异常多：病例报告
抽象的
考登综合征 (OMIM:158350) 是一种罕见的遗传性疾病（发病率约为 1:250,000），是由肿瘤抑制基因 PTEN 突变引起的。在本报告中，我们描述了一名 56 岁考登综合征患者的临床表现，他的家人也患有 PTEN 突变。这个家族中患有自闭症谱系障碍的后代数量异常多。
除其 80 岁的白人父亲外，我们索引病例所有还活着的白人亲属（三个孩子、兄弟和侄子）都患有 PTEN 突变和大头畸形。在进行基因检测之前，他的母亲和姐姐分别在 42 岁和 38 岁时死于乳腺癌。在发现 PTEN 突变后，我们的患者接受了完全甲状腺切除术（组织学显示微乳头状癌）和右肾切除术以治疗肾细胞癌。他的三个孩子（13 岁的儿子、11 岁和 8 岁的女儿）都被诊断出患有自闭症谱系障碍。他的儿子和兄弟接受了全甲状腺切除术。他的侄子患有甲状腺结节。考登综合征的治疗需要从 18 岁起或家族中最早诊断出癌症的年龄前 5 年起每 6 至 12 个月进行一次临床检查和调查，并应关注与 PTEN 突变相关的所有临床表现，以识别皮肤、乳房、甲状腺、子宫内膜、肠道和肾脏的早期异常变化。需要不同学科专家的意见。
我们描述了一名携带 PTEN 突变的男子及其家人，他们罹患癌症的风险较高，并且患有自闭症谱系障碍的后代数量异常高。早期识别和密切监测对于为无症状高危亲属提供治疗和早期筛查至关重要。
背景
考登综合征 (OMIM:158350) 是一种罕见的常染色体显性遗传病，发病率约为 1/250,000 [1]，是一种临床上独特的 PTEN 错构瘤综合征 (PHTS) [2]。考登综合征最早由 Lloyd 和 Dennis 于 1963 年描述 [3]，他们详细描述了 20 岁患者 Rachel Cowden 的表型发现，该病以她的名字命名（最初称为考登病）​​。考登综合征是由肿瘤抑制基因 PTEN（10 号染色体上缺失的磷酸和张力蛋白同源物）的种系突变引起的，该基因位于 10q22–23 [4]。迄今为止，已发现 300 多种突变 [5,6]。这些突变包括少数碱基对的变化，但有时也会出现大量遗传物质从 PTEN 基因中缺失的情况，从而导致产生功能失调的 PTEN 酶。有缺陷的酶无法抑制细胞凋亡或向异常细胞发出死亡信号，从而导致细胞增殖。
考登综合征的特征是多发性错构瘤，罹患良性或恶性肿瘤的风险较高。皮肤黏膜表现（主要是毛囊瘤和乳头瘤样丘疹）以及肢端角化病是具有年龄相关性渗透性的特异特征，几乎所有考登综合征患者在 30 岁之前都会出现这些特征。考登综合征患者常见的其他特征包括 Lhermitte-Duclos 病、巨脑畸形、大头畸形、长头畸形、胃肠道息肉、糖原性棘皮症 [7] 和肿瘤，其中乳腺癌是最常见的恶性肿瘤形式，其次是甲状腺癌和子宫内膜癌。
Cowden 综合征的诊断依据美国国家综合癌症网络标准 [8]。诊断标准细分为特征性、主要和次要类别。如果患者出现以下任一症状，仅根据特征性皮肤黏膜病变即可进行临床诊断：(1) 六个或更多面部丘疹（其中三个必须是毛鞘瘤），(2) 皮肤面部丘疹和口腔黏膜乳头状瘤病，(3) 口腔黏膜乳头状瘤病和肢端角化病，或 (4) 六个或更多掌跖角化病。大头畸形以及乳腺癌、甲状腺癌和子宫内膜癌构成四个主要标准。次要标准包括其他甲状腺病变（腺瘤和多结节性甲状腺肿）、智力低下、错构瘤性肠息肉、纤维囊性乳腺疾病、脂肪瘤、纤维瘤、泌尿生殖系统肿瘤（特别是肾细胞癌）、泌尿生殖系统畸形和子宫肌瘤，这些疾病与考登综合征的关联较弱。如果一个人的一级亲属患有考登综合征，则标准只需满足以下一项：任何一项特异诊断标准或主要标准、两项次要标准或 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征 (BRRS) 病史。在临床上确诊考登综合征后，只有通过鉴定 PTEN/MMAC1/TEP1 中的种系突变才能确认 PHTS 的实际诊断[8]。
据观察，携带PTEN突变的父母所生的后代中，患有自闭症谱系障碍(ASD)和大头畸形的比例异常高[9,10]，但只有少数报道描述了患有Cowden综合征和ASD的家族[11,12]，而且那些有家谱记录的报道往往很少而且不完整。
在本报告中，我们描述了一例考登综合征病例，该病例具有多种恶性肿瘤家族史，并且在一个表型非常明显的家族中，患有自闭症的成员数量异常多。
病例介绍
我们的病人是一位 5​​6 岁的白人父亲（指示病例），有三个孩子，之前被诊断患有考登综合征（见下文）。2014 年，肿瘤遗传学家将患者转诊到我们的内分泌科治疗甲状腺癌。
2009年，患者5岁的儿子去医院做ASD检查，由于孩子过于焦虑，患者父亲被要求做血液检测以进行基因筛查。结果发现，患者父亲的PTEN基因外显子3的第176位碱基发生C→G替换，即c.176C>G，使第59位氨基酸由丝氨酸变为终止密码子，即p.S59X。此后，患者所有直系亲属都进行了基因检测，除患者80岁的父亲外，患者所有在世的亲属（三个孩子、兄弟和侄子）均被发现携带PTEN突变。在进行家族基因检测之前，患者的母亲和姐姐已分别在42岁和38岁时因乳腺癌去世（图1）。
图 1
家谱图显示一个家族中 PTEN 突变以常染色体显性模式遗传的临床表现。指示病例的母亲和姐妹在对该家族进行基因检测之前去世；因此，他们的 PTEN 状态未知
在确诊为考登综合征之前，患者于 2004 年接受过鼻息肉切除术，并于 1987 年和 2002 年接受过两次甲状腺次全切除术（组织学检查显示为甲状腺乳头状癌）。鉴于 PTEN 突变导致患者罹患甲状腺癌的风险增加，患者被转诊至头颈外科医生处，并被建议于 2014 年接受甲状腺全切除术（组织学检查显示为微乳头状癌）。
复查时，他每天服用两片 Calcichew D3（英国武田制药，英国伍本格林）和 150 μg 左旋甲状腺素，这充分抑制了他的促甲状腺激素 (TSH) 水平，并将他的甲状腺球蛋白保持在无法检测到的水平，表明疾病没有复发。血液学和生化评估显示血红蛋白为 14.4 g/dl，肌酐 73 μmol/L，钙 2.15 mmol/L，丙氨酸氨基转移酶 27 IU/L，TSH 0.26 mU/L，游离甲状腺素 19.8 pmol/L，甲状腺球蛋白 < 0.2 μg/L，维生素 D 43 nmol/L。患者从不吸烟或饮酒。他目前与妻子和三个孩子一起生活，是一名公交车司机。体格检查显示，患者有大头畸形、先前甲状腺切除术留下的颈部疤痕、掌跖角化病和舌头上的粘膜乳头状瘤。患者没有局灶性神经功能障碍。体重 101 公斤，身高 1.74 米（体重指数 33 公斤/平方米）。血压为 130/80 毫米汞柱，心率为每分钟 68 次，节律整齐。
2018 年超声监测发现右肾有两个肿块，经 CT 扫描确诊（图 2）。CT 引导下活检显示为嫌色细胞型肾细胞癌，并实施了腹腔镜右肾切除术。
图 2
肾脏的计算机断层扫描显示肾切除术前右肾有肿瘤（白色箭头）
根据美国国家综合癌症网络指南 [8]，定期监测患者与 PTEN 突变相关的表现。皮肤科医生正在监测他的掌跖角化病和舌头上的粘膜乳头状瘤。他目前正在息肉病诊所就诊，并接受上消化道团队的胃肠道监测。结肠镜检查每两年进行一次，在最近的一次结肠镜检查中，切除了两个良性的 3 毫米盲肠息肉。
他的亲属中出现了许多由 PTEN 突变引起的临床表现。他现在 13 岁的儿子和 11 岁和 8 岁的女儿被诊断出患有 ASD。患者的儿子、兄弟和侄子出现了甲状腺结节；儿子和兄弟都接受了全甲状腺切除术（非恶性）。儿子的背部也有皮肤病变（目前由皮肤科医生监测）。患者及其所有患有 PTEN 突变的家庭成员都患有大头畸形（图 1）。他的 90 岁姨妈没有接受基因检测。他的另一位姨妈在我们的患者被诊断出患有考登综合征之前于 70 岁去世。患者的姨妈都没有癌症病史。
患者及其母亲和弟弟均完成中学教育并从事公交车司机工作。患者的母亲在去世前是一名全职家庭主妇，妹妹大学毕业并从事会计工作。其侄子也完成了大学教育。其所有子女均就读于一所特殊儿童学校（表1）。
讨论
人们已经认识到，携带 PTEN 突变的父母所生的后代中，患有 ASD 的比例异常高 [9,10]，但关于患有 Cowden 综合征和 ASD 的家族的报道却很少 [11,12]。在本报告中，我们描述了一名患有 Cowden 综合征的患者，该患者有明显的癌症家族史，并且 PTEN 突变表现多样。尽管据报道，10-20% 的 ASD 患者存在生殖系 PTEN 致病变异 [9,12,13,14]，但关于 Cowden 综合征家族中 ASD 患病率的信息却很少。我们患者病例中的后代（三个孩子）患有 ASD 的比例很高，这对于一个家族来说异常高。患者本人随着年龄的增长，肿瘤逐渐发展，这表明密切监测这组患者健康非常重要。
在基因鉴定可用之前，考登综合征患者很少被诊断出来。唯一可用的人口频率估计值为 1:250,000 [1]，这可能是保守的，因为其表达多变且粘膜皮肤病变不明显，正如我们的患者所表明的那样，他只是通过对其儿子的 ASD 检查才被发现携带 aPTEN 突变。因此，在诊断考登综合征之前，他接受了几次甲状腺次全切除术。诊断延迟显然对家庭中高风险成员产生了毁灭性的影响，正如本报告所示：他的母亲和姐姐都患上了乳腺癌并死于这种疾病。他家庭中年轻一代的成员现在正受到密切监测，以了解 PHTS 的早期特征，包括甲状腺超声检查。
该家族中所有携带 PTEN 突变的男性成员（我们的患者及其儿子、兄弟和侄子）均出现甲状腺异常，这是考登综合征最常见的表现之一，影响三分之二至四分之三的患者。这些包括良性甲状腺异常，例如多结节性甲状腺肿、腺瘤性结节和滤泡性腺瘤，而患甲状腺癌（例如滤泡性甲状腺癌和乳头状甲状腺癌）的终生风险增加 3-10%，但绝不会

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