GLUD1 基因新突变导致高胰岛素血症-高氨血症，且微阵列上纯合密度较高：一例病例报告
抽象的
高胰岛素血症-高氨血症综合征是先天性高胰岛素血症的第二大常见病因，可用二氮嗪轻松治疗；然而，我们患者的症状很难通过常规药物治疗控制。据我们所知，我们患者的突变或表现为畸形特征和宫内生长受限的高胰岛素血症-高氨血症病例此前均未见报道。
我们描述了一名 2 岁的西班牙裔女孩，她表现出异常的畸形特征和宫内生长受限，后来被发现患有高胰岛素血症-高氨血症综合征。染色体微阵列分析未显示拷贝数变异，但显示出高密度的非连续纯合区域，与有限的远亲繁殖相一致。她的 GLUD1 基因测序显示，在位置 1519 处胞嘧啶突变为胸腺嘧啶，这在之前从未描述过，导致位置 507 处的组氨酸氨基酸变为酪氨酸。虽然没有进行功能研究，但功能预测工具结合我们患者的表型支持突变有害的假设。尽管采用最大剂量的二氮嗪（15 mg/kg/天）、苯巴比妥（8.5 mg/kg/天，每天两次）和限制蛋白质饮食治疗，她的整体发育仍然迟缓，并且持续出现癫痫和反复发作的低血糖症。
目前尚不清楚她的临床表现是否仅能用高胰岛素血症-高氨血症综合征来解释，还是由与她的纯合性相关的未确诊的隐性遗传疾病所致。我们希望临床医生在制定难治性高胰岛素血症-高氨血症病例的治疗计划时可以借鉴我们的患者，避免因诊断和治疗延误而导致的并发症。
背景
高胰岛素血症-高氨血症综合征 (HI/HA; OMIM 606762) 于 1996 年由 Zammarchiet 等人首次描述，此后已证明是谷氨酸脱氢酶 1 (GLUD1) 基因获得功能突变的结果 [1,2]。目前，它是低血糖婴儿高胰岛素血症的第二大原因。这种突变不仅导致胰腺胰岛素分泌异常，还导致肝脏氨处理受损 [3]。患有 HI/HA 的患者通常足月出生，出生体重正常，他们通常在几个月大后出现低血糖的体征和症状；对于一些人来说，低血糖可能很轻微，并在断奶时出现 [3,4]。患有 HI/HA 的患者通常表现为反复发作的低血糖和高氨血症。发生低血糖时，这些患者的血清胰岛素水平异常升高，脂肪酸和酮体水平低 [5]。他们通常没有高氨血症的症状，但有低血糖的症状，其中 43% 的患者会发展为癫痫 [4]。他们的低血糖通常发生在禁食后或摄入蛋白质餐后。患者还对静脉注射胰高血糖素表现出过度反应 [2]。如果不及时治疗，HI/HA 可能导致永久性脑损伤；然而，脑损伤风险似乎是由于诊断延迟，而不是潜在遗传缺陷的性质 [6]。因此，对于所有患有高胰岛素血症相关低血糖的婴儿，重要的是考虑 HI/HA 作为诊断。应测量血清氨水平；然而，一些 HI/HA 患者的氨水平可能在正常范围内。亮氨酸耐受性测试可用于诊断 HI/HA，因为患有 HI/HA 的患者会出现亮氨酸诱发的低血糖症。通过直接测序 GLUD1 基因可获得明确诊断 [5]。我们希望通过与医学界分享这名儿童的不寻常表现，其他有类似表现的儿童可以得到快速治疗，并避免不必要的死亡和发病率。
病例介绍
我们报告了一名 2 岁西班牙裔女孩的病例，她患有 HI/HA（OMIM 606762），2 个月大时就诊，有宫内生长受限 (IUGR)、卵圆孔未闭、外周肺动脉狭窄和畸形特征病史。她妊娠无并发症，妊娠 39 周时经阴道分娩出生，出生体重 1.9 公斤（<第一百分位），身长 42.18 厘米（<第一百分位）。她有宽前囟、乳头间距大、耳朵后旋且位置低、人中边界不清晰、巩膜呈蓝色和双后毛旋。染色体微阵列分析（Affymetrix 6.0）显示，她是一个正常女性，但非连续纯合区域密度较高。她的基因组中有多个短程（1 至 10 Mb）等位基因纯合现象，符合有限的远亲繁殖（图 1）。她的家族史没有什么特别之处，只是怀疑有血缘关系，因为父母都来自墨西哥的一个小村庄。
图 1
染色体微阵列分析。上图显示核型纯合区域 (>1 Mb)，下图显示特定单核苷酸多态性等位基因调用。紫色条表示杂合性缺失，中线杂合子束中有间隙
8 个月大时，她因新发癫痫发作而入院。她的癫痫发作被描述为反应迟钝和凝视发作。大多数发作时她都伴有发绀，有些发作时身体僵硬。脑电图显示她的大脑活动组织混乱且比预期的年龄慢，左侧中顶叶区域有癫痫放电。这些发现符合脑病，表明她易患部分性癫痫。非造影脑磁共振成像 (MRI) 显示没有异常或病理。
经检查发现，她患有低血糖症（39 mg/dL）。低血糖检查显示胰岛素水平为 6 μU/mL（相对于 44 mg/dL 的血糖水平，该水平相对较高），尿酮阴性，β-羟基丁酸水平低，高氨血症（150 至 200 μmol/L）。她接受葡萄糖治疗，葡萄糖输注速率 >8 mg/kg/分钟。她尝试使用 Buphenyl（苯丁酸钠），但血氨水平未恢复正常，且仍无高氨血症症状。怀疑患有 HI/HA，并要求对她的 GLUD1 进行测序。最初，她的低血糖症对 10 mg/kg/天二氮嗪反应良好，左乙拉西坦控制了癫痫发作。她出院回家后，饮食限制蛋白质，并被转诊至该州的 Early Steps 计划以评估发育迟缓。 GLUD1 测序结果显示，1519 位发生了 C 到 T 突变，导致 507 位的氨基酸组氨酸变为酪氨酸。这种突变在文献中尚未被描述过；然而，SIFT 和 PolyPhen-2.1.0 程序预测它是有害的。父母 DNA 检测证实了这种突变是新生突变，支持了这种常染色体显性代谢障碍的诊断。我们没有对该基因进行功能研究，因为我们认为，只有当所述突变确实有害时，才有可能出现患者的表型 (HI/HA)。
18 个月大时，她因癫痫和低血糖（19 mg/dL）到我们急诊室就诊。在我们医院，她对二氮嗪没有反应，需要静脉注射高剂量葡萄糖以维持正常血糖状态。她对二氮嗪的剂量增加到 15 mg/kg/天有反应，每 8 小时分剂量给药。她继续患有高氨血症，但无症状。她对饮食管理仍然没有反应。
整体发育迟缓很明显。她在 8 个月时坐下，30

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