肺移植接受者出现鸟分枝杆菌复合群的新表现：病例报告
抽象的
肺移植仍然是终末期肺病的重要潜在治疗选择。它可以改善生活质量，在某些情况下还可以延长寿命。尽管移植可能带来好处，但移植后也会出现许多潜在并发症。我们在这里描述了一种非结核分枝杆菌的新表现，表现为肺移植 4 年后出现的支气管内肿块。
一名 66 岁的非裔美国女性出现进行性呼吸困难、咳嗽和持续 2 个月的哮鸣。她有遥远的乳腺癌病史，并在此次发病前 4 年因终末期肺纤维化接受双肺移植。她否认发烧，但承认有盗汗。听诊时有弥漫性呼气喘息。胸部计算机断层扫描成像显示支气管内软组织病变几乎阻塞左主干支气管，这与支气管内癌有关。硬质支气管镜检查显示一个纤维蛋白肿块突入吻合口近端的左主干。病理报告指出，除局部溃疡的支气管粘膜少量碎片外，还有部分坏死的肉芽组织碎片。组织培养和支气管灌洗液对抗酸杆菌均呈阳性染色，并生长出鸟分枝杆菌复合体。
非结核分枝杆菌肺部疾病是肺移植后常见的疾病，其危险因素与免疫抑制和结构性肺病史有关。肺移植后患者中表现为支气管内病变的鸟分枝杆菌复合群是一种新表现。
背景
肺移植仍然是终末期肺病的重要治疗选择。它可以改善生活质量，在某些情况下，可以延长寿命。因此，全球肺移植数量持续稳步增长，2014 年成人肺移植数量为 3973 例 [1]。然而，尽管肺移植具有预期的好处，但它也存在非常严重的潜在并发症。术后早期移植物功能障碍、严重感染和大气道并发症（如外生肉芽组织和支气管狭窄）很常见 [2]。
根据中心不同，肺移植相关的气道并发症发生率为 7% 至 18%，死亡率为 2% 至 4% [3,4,5]。气道并发症可直接由手术操作相关的结构变化引起。然而，术前和术后肺部感染也是气道受损的重要风险因素。
气道感染风险的增加可能是由于移植后药物免疫抑制、气道血管阻断、咳嗽反射和黏液纤毛清除功能下降、淋巴引流中断和肺泡吞噬功能改变所致 [3]。常见的细菌感染包括铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，通常表现为气管炎、支气管炎或肺炎 [2,6,7]。支气管内吻合口部位特别容易发生移植后感染，尤其是在术后早期 [4]。曲霉菌通常可引起吻合口部位的支气管内感染或气管支气管炎。一些支气管内感染可表现为肿瘤样肿块，包括局灶性巨细胞病毒 (CMV) 感染和结核分枝杆菌 (TB) [5]。肺移植后感染非结核分枝杆菌 (NTM)（如鸟分枝杆菌复合群 (MAC)）也相对常见，并且与死亡率增加有关 [8,9]。肺移植后 NTM 的表现范围从无症状分离到皮肤症状，再到严重的肺实质疾病 [8,9,10]。然而，MAC 作为支气管内病变的表现非常罕见，目前尚未在肺移植后描述 [11,12,13]。
病例介绍
一名 66 岁的非裔美国女性，接受过双肺移植，且有遥远的乳腺癌病史，因进行性呼吸困难、喘息和咳嗽 2 个月而来我们诊所就诊。在接受肺移植前约 20 年，她的右侧乳房患上了浸润性导管癌，并转移到右腋窝。她接受了乳房切除术和右腋窝淋巴结清扫术，随后接受了环磷酰胺、甲氨蝶呤和 5-氟尿嘧啶辅助化疗以及放射治疗。她对治疗反应良好，并一直处于缓解期。然而，她还患上了一种侵袭性肺纤维化，最终在她目前的表现发生前 4 年因终末期肺病而需要进行双肺移植。
移植后，她的后续治疗过程因全血细胞减少症（需要每月注射非格司亭）、慢性胃轻瘫、高血压、IV 期慢性肾病和糖尿病而变得复杂。我们中心的典型免疫抑制方案采用钙调磷酸酶抑制剂、细胞周期抑制剂和口服类固醇的联合疗法。然而，该患者的免疫抑制方案仅包括钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司）和低剂量泼尼松。由于全血细胞减少症严重，她已有数年未服用细胞周期抑制剂（如硫唑嘌呤）。
入院时，她可以独立活动，但运动耐受力显著下降。在过去的 4 周内，她还出现了咳嗽，她报告说间歇性咳嗽，咳出少量带血的痰。她否认有任何非故意的体重减轻或客观发烧，但她承认在入院前近 6 个月内一直有盗汗。她出现持续性哮鸣，对支气管扩张剂反应甚微，并有胸闷。由于血清肌酐水平升高，她的肾病科医生最近停用了她的雷米普利（每日 1.25 毫克）。她否认停用血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂后咳嗽有任何改善。就她的有效药物而言，她正在接受先前描述的改良免疫抑制方案，即每 12 小时服用 5 毫克他克莫司（目标他克莫司谷浓度在 8 至 10 ηg/mL 之间）和每日服用 5 毫克泼尼松。其余药物包括每日 162 毫克阿司匹林、每晚 10 毫克阿托伐他汀、每周一次皮下注射 300 微克非格司亭、每月吸入 300 毫克喷他脒以预防耶氏肺孢子虫，以及胰岛素治疗，每天早晨皮下注射 12 单位 Levemir（地特胰岛素），随餐皮下注射 4 单位阿斯利康。她一生都不吸烟，在肺移植前已经戒酒。她拥有教育学硕士学位，并担任了 30 年的学校辅导员，但不幸的是，由于肺部疾病恶化，她不得不在肺移植手术前大约一年提前退休。自接受肺移植手术以来，她从未去过美国东南部以外的地区。她否认近期有任何病人接触或其他暴露。她的初始胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描如图 1 所示，显示左主干解剖吻合口附近有新的支气管内病变。
图 1
代表性计算机断层扫描轴向a和冠状b纵隔窗口显示一个 2.2×1.1×0.9 厘米的息肉状软组织病变从左主干支气管顶部突出（红色箭头），靠近支气管吻合口。左主干支气管严重狭窄，残留管腔约 3 毫米。计算机断层扫描轴向c和冠状d肺窗口显示左肺实质弥漫性衰减降低，与阻塞性支气管内病变继发的弥漫性空气滞留相符。下叶主要有树芽结节（黑色箭头）
体格检查时，她无发热（35.9 °C），心率为每分钟 80 次，血压 (BP) 为 137/86 mmHg，呼吸频率为每分钟 22 次，室内空气中的氧饱和度为 97%。没有明显的颈部淋巴结肿大。胸部检查发现，她之前的肺移植手术造成的翻盖切口愈合良好。她之前的右侧乳房切除术和皮瓣修复手术存在手术变化。听诊时，她的左肺区有局灶性呼气末哮鸣音。她的神经检查无局灶性。其余体格检查无异常。
实验室检查结果显示全血细胞减少：白细胞计数 0.9 103/mL，血红蛋白 10.4 g/dL，血小板计数 134 103/mL。血清化学成分正常，但肌酐升高 2.37 mg/dL，血尿素氮 (BUN) 升高 35 mg/dL。通过聚合酶链反应 (PCR) 检测不到血液中的 CMV 和 Epstein-Barr 病毒 (EBV)。她的他克莫司水平为 9.7 ƞg/dL（她的目标水平为 8 至 10 ƞg/dL）。她的 C 反应蛋白轻度升高至 9.43 mg/L（正常范围为 0.3 至 8.0 mg/L）。
我们中心的常规做法是，患者在肺移植后接受连续的支气管镜检查，以评估隐匿性排斥反应。然而，支气管镜检查仅在移植后的前 12 个月内常规进行，后续支气管镜检查仅在临床怀疑存在潜在病理时进行。因此，该患者在过去 4 年内未接受过支气管镜检查。她最后一次支气管镜检查未显示任何支气管内病变、狭窄或排斥的证据。然而，由于她的新症状和放射学发现，她高度怀疑是支气管内鳞状细胞癌，因此她接受了硬质支气管镜检查。
诊断性支气管镜检查显示一个纤维蛋白肿块突入吻合口附近的左主干。从肿块中获取了多个活检样本，并送去进行组织病理学和微生物学评估。在硬性支气管镜检查期间进一步将肿块挖空，在确保左侧气道通畅后，插入柔性支气管镜并在她的左肺下叶进行支气管冲洗。根据中心政策，将支气管冲洗液送去进行微生物学评估，包括细菌、真菌和抗酸杆菌 (AFB) 培养。组织病理学显示部分坏死的肉芽组织碎片，并伴有大面积炎症。如图 2 所示，还有少量局部溃疡的支气管粘膜碎片。鉴于病理学发现，对组织标本采用了特殊染色，包括革兰氏染色、Grocott-Gomori 六亚甲基四胺银染色 (GMS) 和 AFB 染色。 GMS 染色显示细胞内有杆菌。AFB 染色也突出显示大量细胞内 AFB。不良肉芽肿和少量坏死引起人们怀疑感染可能不是结核病。然而，从组织病理学角度无法确定分枝杆菌的种类。因此，对支气管灌洗液进行了快速结核分枝杆菌脱氧核糖核酸 (DNA) 探针检测，结果为阴性。组织培养和支气管灌洗液均培养出 MAC。
图 2
a 活检标本的苏木精和伊红染色（原始放大倍数 40 倍）显示肉芽组织（左侧观察到的血管，黑色箭头）有炎症，主要由巨噬细胞和少量中性粒细胞（圆圈）组成。巨噬细胞具有丰富的细胞质，其中含有蓝色染色物质。此外，与炎症浸润物混合在一起的是坏死区域。b 抗酸杆菌染色（原始放大倍数 400 倍）显示巨噬细胞内有大量杆菌（所有红色染色物质）
鉴于她的免疫抑制状态和不寻常的感染表现，她被认为患有严重疾病。她开始接受阿奇霉素 250 mg/d、乙胺丁醇 15 mg/kg/d 和利福平 600 mg/d 治疗。然而，出于对利福平和钙调神经磷酸酶抑制剂可能产生显著相互作用的担忧，利福平几乎立即换成莫西沙星 400 mg/d。由于她之前患有慢性全血细胞减少症，她已经在接受改良方案，因此在整个 MAC 治疗期间一直维持免疫抑制方案。因此，她继续服用他克莫司（目标谷浓度为 8 至 10 ηg/mL）和低剂量泼尼松（每日 5 mg）。在最初 2 个月内，她继续接受阿奇霉素、乙胺丁醇和莫西沙星的三联疗法，尽管她对该方案的耐受性很差。她出现了严重的恶心和厌食，自初次就诊前以来体重减轻了约 6.8 公斤（15 磅）。在开始治疗后约 2 个月，她还出现了视力障碍和双侧视神经炎，于是我们立即停用乙胺丁醇。在剩余的抗生素疗程中，她仍接受阿奇霉素和莫西沙星的双重治疗，但她仍出现间歇性恶心、腹泻和食欲不振。在几次痰培养结果阴性后，她在开始治疗后约 12 个月停止治疗。随后的胸部 CT 成像显示左肺下叶结节浸润消退，左主支气管通畅。停止治疗后，她的视力障碍和腹泻几乎消失。在停止治疗后的 12 个月内，她的肺功能测试保持相对稳定，没有出现复发性呼吸道症状。不幸的是，她因使用钙调磷酸酶抑制剂和糖尿病而患上的长期慢性肾病随着时间的推移而恶化。在完成 MAC 治疗后约 7 个月，她开始需要进行血液透析。6 个月后，她因终末期肾病并发症和血液透析而去世。
讨论
肺移植后的并发症引起了人们的关注，需要根据肺移植后的时间进行广泛的鉴别诊断。移植后第一年内发生严重感染的风险最大，而其他疾病（如慢性排斥和恶性肿瘤）的风险和患病率在术后第一年后更高 [1]。因为我们的患者已经移植 4 年了，所以我们最担心的是支气管内肿块可能是某种恶性肿瘤，如鳞状细胞癌或由于她长期免疫抑制而导致的移植后淋巴增生性疾病的不寻常表现 [14]。甚至有一例病例报告，在一名囊性纤维化 (CF) 患者双侧肺移植 6 年后，非霍奇金淋巴瘤表现为支气管内肿块 [15]。
但重要的是，虽然感染并发症在肺移植后的第一年更为常见，但它们仍有可能在免疫抑制的情况下随时发生。 2005 年，杜克大学的一个研究小组发表了一系列病例，其中三名患者患有 CMV 支气管内感染，在支气管镜检查中表现为局灶性息肉 [5]。这三名患者均接受了来自 CMV 阳性供体的肺，尽管并非所有患者在移植前都是 CMV 血清阴性。然而，这三例病例都是在移植后的头几个月内发现的。在一名 27 岁的 CF 患者肺移植 3 个月后，结核病也是其右肺中叶出现支气管内肿块的原因 [16]。
NTM 表现为支气管内肿块的情况非常罕见。在肺移植以外的场景中，有少数病例报告描述了表现为支气管内病变的 NTM。几份病例报告描述了免疫功能低下的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 患者出现这种表现 [11,12]。第三份病例报告讲述了一名 34 岁的中国女性的这种不寻常表现，她没有任何免疫抑制的证据 [13]。然而，虽然免疫抑制和气道结构改变等风险因素肯定会增加 NTM 感染的风险，但此前尚未报道过肺移植后表现为支气管内肿块的 NTM。
尽管随着免疫抑制患者数量的增加，导致人类患病的 NTM 种类也越来越多，但 MAC 仍然是分离出的最常见细菌 [17]。NTM 存在于土壤和水中，人类从环境中获得它们，尽管实际来源很少被确定。NTM 最常见的表现是患有结构性肺病（如慢性阻塞性肺病 (COPD)、CF、非 CF 支气管扩张和肺移植后）的患者的胸膜肺疾病 [17]。
0.46% 至 9% 的肺移植接受者会感染 NTM，临床表现各异 [9,18]。肺移植后患者可能完全无症状，在常规监测支气管镜检查中培养 NTM 时，没有疾病的放射学证据 [17]。许多移植

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