爱尔兰家族中钙敏感受体基因出现新突变，导致家族性低尿钙性高钙血症：一例病例报告
抽象的
家族性低尿钙性高钙血症是一种罕见的常染色体显性遗传病，其特征是因钙敏感受体基因突变而导致的无症状和非进行性高钙血症。钙代谢紊乱在老年人中非常常见，在患病家庭中，钙代谢紊乱可与家族性低尿钙性高钙血症共存。
我们描述了一个患有高钙血症和低钙尿症的爱尔兰家庭。先证者是一名 80 岁的爱尔兰女性，患有高钙血症、相对低钙尿症和甲状旁腺激素水平升高。她还患有 3 期慢性肾病和维生素 D 缺乏症。她的两个儿子也被发现患有高钙血症和低钙尿症。DNA 测序发现，先证者和她的两个高钙血症儿子的钙感应受体基因中存在一种新的错义失活突变。
先证者及其两个儿子被诊断为家族性低尿钙性高钙血症，这是由于钙敏感受体基因发生新突变所致。老年人的钙代谢紊乱可能多种多样。我们建议，对一级亲属进行钙水平检测和 DNA 测序可能有助于评估患有甲状旁腺激素相关高钙血症的老年患者。
介绍
家族性低尿钙性高钙血症 (FHH) 是一种罕见的常染色体显性遗传病，属良性病程。其患病率尚不明确 [1]。将其与更常见的原发性甲状旁腺功能亢进症 (PHPT) 区分开来很重要，以避免不必要且可能有害的甲状旁腺切除术 [2]。研究表明，在大多数情况下，该病是由钙敏感受体 (CaSR) 基因的杂合失活突变引起的 [3]。钙敏感受体 (CaSR) 是一种 G 蛋白偶联受体，由 1078 个氨基酸 (AA) 组成，具有较大的细胞外结构域和特征性的七个跨膜结构域 [4]。它在甲状旁腺、肾脏、骨骼和其他组织中表达 [5]，在维持细胞外离子钙的恒定水平方面起关键作用。它会调节甲状旁腺主细胞的功能，在钙水平低时刺激 PTH 的合成和分泌以及甲状旁腺细胞的增殖，而在钙水平高时抑制这些功能。在肾脏中，CaSR 通过影响亨利氏环粗升支和髓质集合管，减少钙的重吸收、增加钙排泄，并在感知到高钙血症时降低肾脏的浓缩能力 [6]。CaSR 突变数据库中列出了 223 种 CaSR 基因突变 [7]。其中，154 种是失活的（功能丧失），它们中的大多数会导致杂合子的 FHH 和纯合子的新生儿重度甲状旁腺功能亢进症 (NSHPT) [3]。奇怪的是，这些突变中的大多数都局限于一个家族，只有少数突变在多个家族中被描述。失活突变导致钙水平感知能力下降，使钙-甲状旁腺激素曲线和设定点向右移动 [6]。老年患者经常患有钙代谢紊乱 [8–10]。我们在这里描述了一个爱尔兰家庭，其中的先证者是一位八十多岁的老人，患有高钙血症、低钙尿症、慢性肾病 (CKD) 和维生素 D 水平低。由于她的两个孩子也患有高钙血症和低钙尿症，我们对患者及其三个孩子的 CaSR 基因进行了 DNA 测序。
病例介绍
一名 80 岁的爱尔兰女性因右侧偏瘫和语言障碍入院。她之前曾因晕倒来院就诊，诊断为高血压、心房颤动、充血性心力衰竭、癫痫和高钙血症。33 年前她曾接受胆囊切除术。没有便秘、厌食、呕吐、骨痛、多尿或多饮、精神或认知障碍病史。她的高钙血症非常严重，介于 3.22 至 3.47 mmol/L 之间，两次白蛋白水平均为 40 g/L；镁水平为 0.90 mmol/L（正常值为 0.70 至 1.00）。两次测量的 PTH 水平介于 170 至 235 ng/L 之间（正常值为 10 至 55 ng/L）。取样时她未服用任何药物。三次尿液分析结果均为阴性。动脉血气分析未显示酸碱失衡的证据。碳酸氢盐为 25 mmol/L，氯化物为 101 mmol/L。骨髓瘤筛查结果为阴性。她的全血细胞计数完全正常。ESR 为 12 mm/h。25-OH 维生素 D 水平低至 33 nmol/L（正常值为 53 至 150）。X 光检查显示肾脏、输尿管和膀胱未显示任何肾结石或异常钙化。
未进行骨密度扫描。甲状旁腺塞米比平扫描正常。另一家医院建议她进行甲状旁腺切除术，但她拒绝了。她在家待了两年，没有任何明显的高钙血症症状。在这次住院期间，她被诊断出患有完全性左前循环中风，很可能是栓塞性中风。她的腿部也有栓塞，最终死于吸入性肺炎。
她的一个儿子（儿子 1）报告说他最近被发现患有高钙血症。他自己的既往病史包括胃食管反流病 (GERD)、巴雷特食管、十二指肠息肉伴胃异位、哮喘、对贝类过敏和高胆固醇血症。
他告诉我们，他有七个兄弟，没有姐妹。其中三人已经去世：一个在六个月大时因不明原因去世；一个在 26 岁时因癫痫发作去世；一个在 36 岁时因肺炎去世。其中两人住在国外。其余两个兄弟可以接受检查。其中一个（儿子二），37 岁，患有高胆固醇血症、高尿酸血症和肝功能检查异常，原因是过量饮酒。他还患有高钙血症。他的另一个兄弟（儿子三），50 岁，患有白大衣高血压、高胆固醇血症和正常钙血症。他们的结果列于表 1 中。
家族性高钙血症和相对性低钙尿症的发现强烈提示家族性低钙尿性高钙血症 (FHH) 的诊断。因此，我们决定分析钙敏感受体 (CaSR) 基因。直接 DNA 测序显示，先证者在 CaSR 基因的第四个外显子上发生点突变 (GCA→GAA)，导致 213 位丙氨酸被替换为谷氨酸 (A213E) (图 1)。儿子 1 和儿子 2 都患有高钙血症，也因相同的突变而发生杂合 (图 2)。儿子 3 的血钙正常，没有携带突变 (图 3)。先证者、她已故的丈夫和他们的后代都来自爱尔兰西南部。
图 1
先证者的CaSR基因213位点处发生C>A颠换的杂合性。
图 2
患此病的其中一个儿子的CaSR基因213位点发生C>A颠换的杂合性。
图 3
未受影响的儿子的CaSR基因序列正常。
讨论
这名 80 岁的女性被注意到患有高钙血症、相对性低钙尿症和 PTH 水平升高。对此的可能解释包括乳碱综合征、使用锂或噻嗪类利尿剂、伴有或不伴有低钙摄入量的原发性甲状旁腺功能亢进症 (PHPT) [11]、FHH 以及 FHH 与继发性甲状旁腺功能亢进症 (SHPT) 和 CKD 同时存在。前两种可能性可以通过正常的酸碱状态和阴性的药物摄入史排除。原发性甲状旁腺功能亢进症伴有维生素 D 缺乏的可能性是存在的，但甲氧基异丁基异腈扫描结果为阴性，而且除了高血压和 CKD 3 期之外，她似乎没有任何甲状旁腺功能亢进症的症状。FHH 与 SHPT 同时存在可以解释观察到的相当高的钙和 PTH [12]。
我们研究的三个儿子中有两个患有高钙血症，并且携带与母亲相同的 CaSR 基因 GCA→ GAA 突变，而正常血钙的儿子则没有，这强烈表明该突变是导致高钙血症和 FHH 诊断的原因。我们没有检测该突变受体的生物活性。该错义突变导致蛋白质胞外结构域发生 A213E（丙氨酸→谷氨酸）变化，该变化靠近钙结合位点之一 [13]。谷氨酸（酸性侧链）和丙氨酸（非极性）属于不同类别的氨基酸。因此，这种变化可能会影响受体胞外结构域的构象及其对钙的亲和力。使用 PolyPhen-2 [14]

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付5元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付5元