76 岁患者出现胸腔积液、浸润和全身炎症的 VEXAS 综合征临床表型：病例报告
抽象的
VEXAS 综合征的特征是 UBA1 基因突变，是一种罕见且严重的全身炎症性疾病，主要影响男性。自 2020 年首次描述以来，该综合征因其广泛的临床表型和频繁的误诊而受到关注。
本病例报告介绍了一位被诊断患有 VEXAS 综合征的 76 岁白人男性患者。他表现出典型症状，包括肺部表现（浸润和积液）、全身炎症和血液学异常。由于该疾病的表现形式不均一，通常类似于自身免疫或血液病，因此诊断具有挑战性。该患者的病例以毛玻璃影和胸腔积液为特征，强调 50-67% 的 VEXAS 患者有严重的肺部受累。反复发烧和影响多个器官的全身炎症使他的病情进一步复杂化。
VEXAS 综合征死亡率高且难治性强，因此需要积极治疗。该病例强调了将 VEXAS 综合征纳入鉴别诊断的重要性，特别是对于全身炎症和肺部症状患者，并要求进行多学科管理和广泛研究，以了解其全部临床表型。
既定事实和新颖见解
VEXAS综合征是一种罕见的伴有UBA1基因突变的全身炎症疾病。
VEXAS 综合征涉及各种 UBA 1 基因突变，包括 p.splice c.118-1G > C。
该病主要影响男性，由于其临床表型多样，常被误诊。
新颖的见解
VEXAS 中有严重的肺部损害，包括毛玻璃影和胸腔积液。
具有相同突变的患者表现出多种疾病表型
特定 UBA1 突变（如 p.splice c.118-1G > C）不能直接与不同的疾病表型相关联
需要针对突变克隆和细胞因子风暴的积极治疗策略
介绍
VEXAS 综合征（空泡、E1 泛素活化酶、X 连锁、自身炎症、躯体）于 2020 年首次被描述，是一种严重的全身性炎症性疾病，造血干细胞 X 染色体上的 UBA1 基因发生突变，仅限于外周的髓系和红系细胞 [1]。在一项最近发表的研究中，使用 DNA 筛查的血液分析在 12 名男性中发现了 UBA1 突变，估计 50 岁以上男性的患病率为 1:4269，高于其他一些自身免疫性和炎症性疾病 [2]。
UBA1 基因编码 E1 酶，该酶是启动大多数细胞泛素化所必需的。这种突变仅限于髓系细胞。泛素化对于有效的免疫反应至关重要，它可以在先天免疫系统反应充分但不过度之间保持平衡。失衡会导致一系列临床特征，从自身炎症和骨髓增生到肿瘤形成 [3]。调节先天免疫系统的基因缺陷是系统性自身炎症性疾病 (SAID) 的一部分 [4]。在过去的几年中，已经发现了 30 多种不同的自身炎症性疾病，它们与自身免疫性疾病的区别在于缺乏高滴度抗体和先天免疫系统的免疫失调，而自身免疫性疾病的适应性免疫系统功能失调 [5,6]。
VEXAS 综合征主要见于 50 岁以上的男性和患有 Turner 综合征或有临床表现的杂合变异的女性 [2,7]。VEXAS 综合征的诊断具有挑战性，因为其表型多样，且相应的疾病范围广泛，影响多个器官系统，例如 Sweet 综合征等皮肤病、结节性多动脉炎和巨细胞动脉炎等血管炎、肾炎、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症等血液学异常、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征 [1]。
临床症状和体征包括持续和反复发热、急性期蛋白升高、血液学变化（血细胞减少和骨髓发育不良，髓系和红系前体细胞空泡化）以及皮肤、肺、软骨和血管的全身炎症。还描述了关节痛或关节炎症状 [8]。新发现包括间质性肾炎和心肌炎的心脏表现 [9]。实验室检查结果包括 C 反应蛋白升高、巨红细胞性贫血、sIL2 受体升高、铁蛋白和 IL-6 升高。
高达 50-67% 的患者会出现肺部受累 [1]。胸部计算机断层扫描最常见的表现是毛玻璃影和实变。43% 的病例可见胸腔积液 [10,11]。间质性肺病也有报道，包括机化性肺炎、非特异性间质性肺炎和闭塞性细支气管炎 [9]。
根据美国血液学会、欧洲血液学会和欧洲风湿病学会等主要科学协会的说法，VEXAS 综合征没有标准化的诊断标准。VEXAS 经常与自身免疫或血液病混淆。最常见的诊断顺序（改编自 Beck 等人）是识别一种全身炎症性疾病，其特征是发病晚且症状难治。组织病理学检查显示髓系和红系祖细胞中出现空泡，通过识别 UBA1 基因突变可确认明确诊断 [3]。
由于死亡率高达 50% 以上，VEXAS 综合征需要积极的治疗策略 [9]。目前有两种既定的治疗策略。
第一种策略是降低突变克隆的活性，采用低甲基化剂（例如氮胞苷）或异基因干细胞移植等疗法。氮胞苷已在治疗与 MDS 或 CML 相关的类固醇依赖性自身免疫性疾病方面得到证实，并在一项涉及五名患有 MDS 的 VEXAS 综合征患者的法国注册研究中显示出成功 [12,13]。
第二种策略是使用糖皮质激素或 Janus 激酶抑制剂等治疗方法来抑制细胞因子风暴。一项回顾性研究显示，19 名患者使用皮质类固醇作为一线治疗，辅以各种改善病情的抗风湿药物 (DMARDS)，如甲氨蝶呤、抗 TNF-alpha（阿达木单抗）、抗白细胞介素 6（托珠单抗）、钙调磷酸酶抑制剂（环孢菌素）、JAK 抑制剂（芦可替尼、托法替尼）。虽然这些治疗方法没有随机对照试验，但可以假设环孢菌素和氮胞苷可能会延长缓解期；然而，复发也很常见 [8]。除了这两种战略方法外，还使用输血和感染预防等对症治疗。
此外，还结合先前描述的策略采用对症治疗，包括输血和预防感染。鉴于 VEXAS 综合征的难治性和高死亡率，未来的研究必须探索同种异体干细胞移植和 CART 细胞疗法等先进治疗方法，这些疗法可以靶向髓系祖细胞克隆以阻止克隆扩散。
病例介绍
一名 76 岁的白人男性患者，既往有骨髓增生异常综合征和右心耳软骨膜炎病史，2023 年 6 月因呼吸困难主诉转入我院。临床评估显示，过去 8 周内，肺部浸润复发，对抗生素治疗无效，发烧、疲劳、不适、发冷，以及包括 CRP 和降钙素原在内的急性期蛋白升高。过去 6 周，患者使用过广谱抗生素，包括哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南联合万古霉素和利奈唑胺联合氟康唑，但临床和放射学症状均未见改善。患者右侧股骨转子间骨折，发病前 7 天已安排手术。
自 2017 年以来，他在一家风湿病门诊接受了不确定的全身性肺部疾病治疗，表现为支气管周围增厚、CT 扫描显示肺基底实变，并假设为结节病，但没有组织学证据。2019 年，他被诊断出患有右耳软骨炎。在 2021 年 3 月接种 mRNA 疫苗后，他在穿刺侧出现了复杂的感染，导致严重的伤口愈合障碍（图 1）。他接受了泼尼松龙 5 毫克/天和硫唑嘌呤治疗，直至 2022 年 8 月。该患者于 2019 年 9 月被诊断出患有骨髓增生异常综合征 (MDS)。
图 1
临床发现：A接种新冠病毒 mRNA 疫苗后出现严重的表皮伤口愈合障碍。B右小腿腹侧出现非化脓性皮疹
临床入院时，患者心动过速和 1 型呼吸衰竭，静息时每分钟需要 2 升氧气，并出现发烧和不适（表 1）。我们的会诊风湿病学家排除了风湿性疾病，因为临床症状和缺失的典型抗体谱模式均为阴性。20219 年 9 月之前确诊为 MDS，包括骨髓穿刺检查解释了血细胞计数的变化并与强烈的炎症反应和肺部症状有关，既往有软骨膜炎病史，VEXAS 综合征是疑似诊断。桑格测序分析用于对外周血进行基因检测，以查找 UBA1 基因突变的体细胞变异。密码子 Met41 显示 p.splice c.118-1G > C 突变，等位基因为 94%，并确诊为 VEXAS 综合征。
到 2023 年 7 月中旬，患者开始服用口服类固醇，剂量为 100 毫克泼尼松龙，持续三天，随后逐渐减少至每公斤体重 1 毫克。48 小时内，患者病情明显好转，泼尼松龙剂量逐渐减少。在泼尼松龙剂量为 10 毫克/天时，症状复发，导致 2023 年 9 月底再次入院。他的右小腿腹侧出现非化脓性皮疹（图 1），CT 扫描显示肺浸润（图 2），而实验室检查结果与之前入院一致。泼尼松龙剂量重新开始为 100 毫克/天，持续 3 天，然后逐渐减少。 2023 年 9 月血液科会诊后，患者开始接受标准剂量的氮胞苷治疗 [每 4 周 7 天周期一次，剂量为 75 mg/m2BSA（体表面积） = 130.67 mg 皮下注射]。尽管接受了氮胞苷治疗，患者在接下来的 6 个月内仍因病情发作两次入院，每次都是在泼尼松龙剂量降至 15 mg/天以下时。一个包括全科医学、风湿病学、肿瘤学和肺病学在内的多学科团队正在讨论未来的治疗方法。我们患者的基因变异 p.splice c.118-1G > C 突变之前已被发现，并于 2021 年的一系列病例

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