慢性粒单核细胞白血病并发B型乳酸酸中毒一例：病例报告及文献综述
抽象的
B 型乳酸酸中毒是一种罕见且通常致命的血液系统恶性肿瘤并发症。本文介绍了一名患者，他患上了 B 型乳酸酸中毒，据推测是因同时患有慢性粒单核细胞白血病所致。在迅速开始细胞减灭化疗（阿霉素）后，乳酸酸中毒很快得到控制。该病例为文献中报道的其他可导致 B 型乳酸酸中毒的血液系统恶性肿瘤及其成功治疗提供了补充。
我们报告了一名 77 岁白人男子的病例，他在无人目击的情况下晕倒，被送往我们的急诊科；他被发现周围都是咖啡渣状的呕吐物。虽然入院时血流动力学稳定，但随着乳酸升高，他的病情迅速恶化。初始动脉血气分析显示 pH 值为 7.27，乳酸为 18mmol/L（峰值为 21mmol/L）。
在临床实践中，当患者出现乳酸酸中毒时，即使没有氧合不良或其他原因的证据，也应高度怀疑血液系统恶性肿瘤。用紧急化疗代替确诊治疗，在 8 小时内迅速成功降低乳酸水平。这可能表明乳酸产生与白血病细胞存在之间存在因果关系，甚至可能是直接关系。静脉-静脉血液滤过对减少乳酸酸中毒没有明显作用，因此其在这种情况下的益处受到质疑，尤其是以延迟化疗为代价。面对危及生命的乳酸酸中毒，仅凭务实的临床判断就可以证明迅速开始化疗是合理的。
介绍
乳酸是无氧糖酵解代谢的产物 [1]。乳酸去除的唯一途径是将其氧化转化回丙酮酸。正常情况下，乳酸清除主要由肝脏（80% 至 90%）和肾脏进行 [2]。然而，乳酸酸中毒 (LA) 是由乳酸生成和分解之间的平衡被破坏引起的。LA 状态定义为 pH ≤7.35 且血浆乳酸浓度≥5mEq/L (≥5mmol/L) [3]。
Cohen 和 Woods 最初将乳酸乳球菌分为两类：A 型和 B 型 [4]。他们认为 A 型乳酸乳球菌具有组织氧合不良（例如休克、缺氧血症）的临床证据，其酸中毒由乳酸过量产生或利用不足引起。B 型乳酸乳球菌没有组织氧输送不足的临床证据，而组织氧输送不足与脓毒症、恶性肿瘤、糖尿病、硫胺素缺乏症和肝病有关 [5]。乳酸乳球菌是一种罕见且往往致命的血液系统恶性肿瘤并发症。有关其起源的最新理论包括恶性细胞转向糖酵解以及肾脏和肝脏代谢导致乳酸转化受损。Friedenberg 等人 [6] 报告称，迄今为止，文献中已引用了 67 例 B 型乳酸乳球菌病例 [6]。使用相同的搜索词（在美国马里兰州贝塞斯达的 MEDLINE 和 PubMed - 美国国家医学图书馆 - 搜索关键词“B 型乳酸性酸中毒”和“白血病”或“淋巴瘤”，所有年份），我们能够确定另外 9 个个案[1,2,7–12]，包括我们自己的病例。
这里我们介绍一例罕见病例，患者患上了 B 型乳酸杆菌病，据推测是因并发慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 所致。迄今为止，没有病例在没有脓毒症或转化为急性髓细胞白血病 (AML) 的情况下发现这种关联 [6,9]。由于关于这种关联的文献很少，临床上对乳酸杆菌病的病因产生了不确定性。这可能导致延迟开始使用细胞减灭化疗 (阿霉素) 作为治疗选择。然而，当开始使用阿霉素代替明确诊断且没有血液过滤的好处时，单剂量阿霉素在 8 小时内迅速成功降低乳酸水平 (图 1)。
图 1
从入院到开始使用阿霉素，血清乳酸水平急剧升高。血液滤过对乳酸水平没有明显影响。入院期间乳酸水平一直升高，正常范围为 0.4 至 1.7mmol/L，可能是由于疑似亚急性胃肠道出血。CCVHF，连续性静脉-静脉血液滤过。
病例介绍
该病例是一名 77 岁的白人男性，他被发现倒地并被咖啡渣呕吐物包围后被送至我们的急诊室（表 1）。在过去的 6 周内，患者出现全身不适、厌食、体重迅速下降以及饭后上腹痛和呕吐（全科医生以雷尼替丁 150 毫克，每日一次治疗）。除了长期控制良好的高血压（阿替洛尔 50 毫克和氯沙坦 50 毫克，均为每日一次）外，患者没有其他重要既往病史。检查未发现任何异常，包括黑便。计算机断层扫描（头部）显示同时存在慢性硬膜下血肿和原因不明的中线移位。初步鉴别诊断包括胃恶性肿瘤、脊髓发育不良和上消化道出血。
入院时，他的格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 为 14，体温为 36.7°C，心率为 110 次/分钟，动脉血压为 152/50mmHg，呼吸频率为 23，血氧饱和度为 99%，氧气为 21%。初始动脉血气分析显示乳酸为 18mmol/L，碳酸氢盐为 11mmol/L，血碱过剩为 −19（pH 7.27）：LA。他的 delta 比率为 1.9:1，与纯 LA 一致，其中 delta 比率平均为 1.6:1。这一结果和迅速的生理衰退促使他被送入我们的重症监护病房 (ICU)。
他的初始血涂片显示骨髓增生异常综合征（发育不良、血小板减少、偶尔出现原始细胞）的特征；白细胞计数 25.48×109/L、中性粒细胞 9.98、淋巴细胞 2.4、单核细胞 7.58。根据当地中性粒细胞减少性脓毒症方案给予抗生素：Tazocin®（哌拉西林-他唑巴坦）和庆大霉素。虽然脓毒症没有完全排除，但血培养呈阴性，胸部 X 光片未显示异常。ICU 入院 6 小时后，在入院前 60 小时内实施了连续静脉-静脉血液滤过。骨髓抽吸物与 CMML 相符，但表明没有急性转化为 AML。尽管最初对将 LA 的原因归咎于血液系统恶性肿瘤持保留态度，但还是实施了紧急化疗（阿霉素，50 毫克，静脉注射，一次），同时进行了拉布立酶和经验性静脉注射 Pabrinex®（维生素硫胺素、核黄素、吡哆醇、抗坏血酸和烟酰胺）治疗。他的乳酸在 1 小时后（15:00 时）达到峰值 21mmol/L（图 1），并在第二天 20:00 时稳定在最低点约 4mmol/L（图 1）。回顾性报告的硫胺素水平为 458nmol/L。初步结果显示没有肝或肾功能障碍：肌酐（123mmol/L）和尿素（22.5mmol/L）、丙氨酸转氨酶（20U/L）、天冬氨酸转氨酶（91U/L）和白蛋白（47g/L）。
第七天，他被转至血液科等待白细胞和血小板计数恢复。11 天后，医生决定对他进行手术清除硬膜下血肿，以便为神经系统恢复提供最佳机会（GCS 波动，基线为 9）。术后，他在我们神经重症监护室的病情稍有好转。医生与家人决定在第 21 天停止治疗。
讨论
尽管 B 型 LA 十分严重，但人们对其病理生理基础知之甚少，经验性治疗也未达成共识 [2]。回顾病例文献，我们发现尽管 B 型 LA 罕见，但已得到广泛认可，这凸显了临床实践发展对快速诊断和治疗该病症的必要性。
乳酸在肝脏和肾脏中与丙酮酸相互转化。在酸中毒时，由于肝脏吸收乳酸的能力显著受损，肾脏对乳酸的清除率占主导地位。pH 值为 7.45 时，肾脏清除 16% 的乳酸，而 pH 值为 6.75 时，这一比例上升至约 44%；补偿了一半的肝功能下降 [13,14]。因此，这些器官因缺血性损伤或肿瘤浸润而导致的代谢障碍可能会导致乳酸清除受阻 [5]。尽管实验室或放射学检查结果不一致，但代谢紊乱在血液系统恶性肿瘤患者和重症监护病房患者中很常见。然而，B 型乳酸和肝或肾衰竭并不总是共存（在我们的病例中两者都不明显），因此另一种机制也一定导致了乳酸。
瓦伯格效应是指即使在正常氧浓度下（“有氧糖酵解”），肿瘤细胞也更倾向于糖酵解而不是氧化代谢 [15]。这一事实是氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描接近 90% 灵敏度和特异性的基础 [16]。尽管糖酵解是一种相对低效的代谢过程，但据推测，糖酵解表型最初是作为对局部缺氧的适应而产生的 [16]。同样，由于实体肿瘤浸润或白血病微栓子导致健康组织灌注受损，也可能出现缺氧压 [6]。
己糖激酶和胰岛素样生长因子 (IGF) 在恶性细胞中经常过度表达，并促进糖酵解 [3]。己糖激酶催化糖酵解中的初始限速步骤，当其浓度较高时，即使在有氧的情况下也能促进糖酵解代谢。此外，IGF 可以模仿胰岛素，胰岛素是己糖激酶的激活剂。同样，缺氧诱导因子基因的作用使细胞适应缺氧，可以上调糖酵解，并已知在某些肿瘤类型（例如冯·希佩尔-林道病）中驱动肿瘤生长 [5]。然而，血液系统恶性肿瘤中有氧糖酵解的促进可能会导致乳酸生成失控。
氧化代谢向糖酵解代谢的转变也可能由血液系统恶性肿瘤释放的炎症细胞因子介导。例如，肿瘤坏死因子α (TNFα) 通常与血浆乳酸浓度相关，并且已被证明能抑制丙酮酸脱氢酶 (PDH) [3]。然而，TNFα 和 LA 之间的因果关系尚未阐明；例如，体外高乳酸血症本身已被证明能促进 TNFα 的转录 [17]。PDH 是乙酰辅酶 A 生成中的重要酶，乙酰辅酶 A 进入克雷布斯循环并最终驱动电子传递链作为氧化呼吸的一部分。该过程的中断可能导致乳酸生成，并最终导致 LA [6]。
另一种机制假设硫胺素缺乏可能导致 LA。硫胺素是 PDH 酶活性所必需的 [18]。一例报告称，接受全肠外营养的患者补充硫胺素可逆转 LA [19]。
在脓毒症中，白细胞生成迅速，由于糖酵解率加快，丙酮酸和乳酸生成过量，与无氧糖酵解和 PDH 受损无关 [20]。乳酸由白细胞产生，白细胞的线粒体很少，有氧代谢丙酮酸的能力也很小 [21]。血液系统恶性肿瘤可能通过类似的机制驱动 LA。同样，高细胞凋亡率也可能由于线粒体功能丧失而驱动代偿性糖酵解；例如，这种情况发生在肿瘤溶解综合征中 [6,22]。
由于肿瘤细胞驱动 B 型淋巴瘤，因此细胞减灭性化疗是最广泛使用的治疗策略。我们的报告和文献中的其他临床数据支持这一点，因为淋巴瘤通常在治疗后消退，并在恶性肿瘤复发时再次发生 [23–26]。虽然这发生在本例患者服用阿霉素后 7 小时内，但无法明确确定因果关系。未进行重复骨髓穿刺或血涂片检查，仅从全血细胞计数推断白血病状态的降低。
经验性 Pabrinex®（维生素硫胺素、核黄素、吡哆醇、抗坏血酸和烟酰胺）疗法的益处尚不清楚，尽管经检测患者并不缺乏硫胺素。旨在去除过量乳酸的血液透析作为化疗的辅助手段已显示出一定效果，尽管其效果仍存在争议 [27]。此病例中未出现肝功能或肾功能障碍。尽管进行了血液透析，但我们患者的乳酸水平仍然居高不下，峰值为 21mmol/L。乳酸水平持续升高可能是由于疑似同时发生胃肠道出血。因此，血液透析在本病例中的辅助作用以及 B 型乳酸的一般治疗效果可能值得怀疑。
结论
B 型乳酸杆菌是一种危及生命的血

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