ACADVL 基因新突变导致南亚儿科患者极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏：病例报告及文献综述
抽象的
极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症是一种罕见的、严重的、危及生命的线粒体脂肪酸氧化代谢障碍，由 ACADVL 基因突变引起。本文介绍了一例经基因证实的南亚女婴病例，该女婴因 ACADVL 基因的新突变而患有严重的早发性极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症。
指示病例是南亚裔二度近亲结婚的父母的第二个女婴。她产前期无并发症，足月自然阴道分娩，出生体重 2910 克。她皮肤白皙，肌张力低下，肝肿大 3 厘米。出生后，婴儿出现呼噜声、喂养困难，反复出现症状性低血糖和抽搐，并有多种症状。她的脓毒症筛查和尿酮体均为阴性。婴儿有高阴离子间隙代谢性酸中毒，转氨酶和血清肌酸磷酸激酶水平升高。4 个月时的超声心动图显示双侧心室肥大。酰基肉碱谱显示十四酰肉碱 (C14)、十四酰肉碱 C14:1 和 C14:1/C16 浓度升高。不幸的是，婴儿在 4 个月大时因并发呼吸道疾病死亡。对死后血液样本中的 ACADVL 基因进行序列分析，发现纯合的移码新变异 NM_001270447.1，c.711_712del p.(Phe237Leufs*38)，从而证实了极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症的诊断。
本病例表明，早期诊断和管理极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症对于改善患者预后非常重要。在斯里兰卡实施使用串联质谱法的新生儿筛查将有助于降低可治疗先天性疾病的发病率和死亡率。
介绍
线粒体脂肪酸的 β-氧化是心脏和骨骼肌中一种重要的能量产生途径，主要在应激条件下发挥作用。参与该途径的关键酶之一是极长链酰基辅酶 A 脱氢酶 (VLCAD)，由 ACADVL 基因 (OMIM*609575) 编码 [1,2]。极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 (VLCADD) 是由 ACADVL 基因的致病突变引起的，在亚洲地区的发病率为 1/380,000-1/1,400,000，迄今为止已报告了数百种致病突变 [3,4,5,6,7,8]。
到目前为止，该地区很少有经基因确诊的 VLCADD 病例报告。我们报告了一例经基因确诊的南亚婴儿病例，该婴儿因 ACADVL 基因的新突变而患有严重的早发性 VLCADD。
病例介绍
指示病例是一名女婴，是南亚裔二代近亲父母的第二个孩子。她的姐姐在出生第二天意外死亡，尸检结果尚无定论。
该婴儿产前无并发症，足月自然阴道分娩，出生体重 2910 g。初始阿普伽评分为 81951010。新生儿检查发现皮肤白皙，肌张力低下，肝肿大 3 cm，质地坚硬。其他系统检查无异常。
出生 6 小时后，婴儿出现呼噜声、嗜睡和喂养困难。尽管脓毒症筛查结果为阴性，但仍开始进行经验性静脉抗生素治疗。
生后第二天起，患者反复出现症状性低血糖发作及不同症状的抽搐。尿酮体及尿还原性物质均为阴性。静脉血气分析示pH 7.24（7.31～7.41），pCO2 34 mmHg（30～40 mmHg），HCO3 16 mmol/L（22～29 mmol/L），阴离子间隙19 mEq/L（8～16 mEq/L），提示高阴离子间隙代谢性酸中毒。
她的一般生化检查显示天冬氨酸转氨酶 (AST) 465 IU/L（10-34 IU/L），丙氨酸转氨酶 (ALT) 123 IU/L（13-45 IU/L），血清肌酸磷酸激酶 (CPK) 3358 IU/L（5-130 IU/L）。其他肝功能检查、肾功能检查、血清尿酸、血浆乳酸和氨水平均在正常范围内。
胸部X光片显示心脏轻度扩大。心电图正常。出生第10天超声心动图显示房间隔轻度肥大，房间隔缺损（ASD）继发孔较小。腹部超声扫描显示肝肿大。脑脊液分析（包括乳酸水平）和脑超声扫描正常。脑电图显示慢波。
在一家知名海外实验室进行的干血片酰基肉碱分析显示，十四酰肉碱 (C14) 浓度升高至 2.12 μmol/L (0.04–0.5)，十四酰肉碱 (C14:1) 浓度升高至 2.61 μmol/L (0.01–0.7)，C14:1/C16 浓度升高至 0.32 μmol/L (0.01–0.24)，提示患有 VLCADD。血浆氨基酸和尿液有机酸谱正常。
低血糖发作已通过静脉输液和定期母乳喂养得到缓解。多种抗癫痫药物可控制抽搐。出生第 23 天，婴儿已从新生儿重症监护室出院，并定期口服苯巴比妥。母亲已被告知定期喂养。
到 4 个月大时，婴儿体重增长充足，无任何抽搐或低血糖事件。由于发现其发育里程碑延迟，她已在健康婴儿诊所和早期干预诊所接受随访。随访超声心动图显示双侧心室肥大。
4个月大时，婴儿出现支气管肺炎，并发心肌病继发心力衰竭、反复抽搐、低血糖等症状，需要呼吸机支持，不幸于发病第六天死亡。
鉴于生化结果良好，CENTOGENE AG 要求对死后血液样本中的 ACADVL 基因进行遗传分析。对整个编码区和高度保守的外显子-内含子剪接点进行了双向桑格测序。检测到纯合移码变体 NM_001270447.1，c.711_712del p.(Phe237Leufs*38)。该变体是新发现的，在 gnomAD（加入日期为 2020 年 2 月 14 日）中不存在。根据美国医学遗传学和基因组学学院指南 (ACMG)，它被归类为可能致病。由于经济拮据，无法安排父母筛查。
讨论
VLCADD 是第二大最常见的脂肪酸氧化障碍，以常染色体隐性方式遗传，与一系列表型相关，从无症状患者到严重的早发性多器官衰竭和死亡。尽管已报道了 ACDAVL 基因中的各种致病突变，但有关新突变的报道仍在不断增加 [3,4,5,6,7,8]。VLCADD 的基因型-表型相关性尚未得到很好的证实；然而，关于新突变的潜在基因型和表型相关性以及非典型临床特征的报道很少 [6,7,8,9,10,11]。
VLCADD 的临床表型因发病年龄而异。早发性心脏型是一种严重的类型，通常在新生儿期或婴儿早期出现，涉及心肌病和肝功能障碍，死亡率很高。我们的患者和她的哥哥姐姐都具有严重表型的特征，这与导致无残留 VLCAD 活性的无效突变有关 [9]。
儿童期发病的肝型糖尿病常伴有间歇性低酮血症性低血糖症，预后良好；晚发型肌病型糖尿病是另一种较轻的糖尿病类型，在儿童晚期或成年期出现 [1]。尽管低酮血症性低血糖症和肌张力低下是儿童期和晚发型糖尿病的特征，但我们的患者有这些特征，据报道，少数重症糖尿病也有这些特征 [6,7,8]。
患有 VLCADD 的儿童罕见地会出现复发性抽搐/癫痫性脑病，少数病例还报告有相关的先天性心脏畸形 [6,7,8,10,11]。有趣的是，我们的孩子同时具有这两个特征：复发性抽搐和伴有双侧肺动脉分支狭窄的 ASD。
欧洲、美国和澳大利亚报告的病例通常表现较轻，而亚洲国家报告的病例更像指示病例，表现严重，死亡率高。这表明疾病表现存在种族差异。[1,3,4,5,6,7,8,9,12,13]。
生化检查和酰基肉碱分析是初步筛查工具，通常在代谢危机期间异常，发作间期水平正常。低酮血症性低血糖症、高阴离子间隙代谢性酸中毒、肝功能紊乱、CPK 和血浆氨水平升高是常见的生化异常 [1]。
生化检查，尤其是 CPK 和血气分析，是资源匮乏地区的有用筛查检查。CPK 升高通常在 1 岁后观察到。我们的患者在新生儿期表现出 CPK 水平升高，这种情况在少数严重表型的病例中也有报道 [6,7,8]。
大多数发达国家的常规新生儿筛查 (NBS) 计划都包括串联质谱 (TMS) 酰基肉碱分析，结果显示 C14-酰基肉碱值和比率升高。C14:1-酰基肉碱被视为 VLCADD 的主要疾病特异性标志物 [1,3,4,5,6,7,8]。尿液有机酸分析可能显示低酮血症性二羧酸尿症 [13]，尽管正常的尿液有机酸谱不能排除 VLCADD 的诊断，这在我们的婴儿身上很明显，他被基因确诊为 VLCADD，但尿液有机酸谱反

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