斯蒂克勒综合征 1 型患者 COL2A1 基因出现新突变：病例报告及文献综述
抽象的
斯蒂克勒综合征是一组胶原病，其特征是眼部、骨骼和颌面异常，患者的症状程度各不相同。COL2A1、COL11A1 和 COL11A2 前胶原基因突变会导致斯蒂克勒综合征。由 COL11A1 突变引起的马歇尔综合征与斯蒂克勒综合征在临床上有相似之处。
一名 2 岁的日本男孩因身材矮小（79.1 厘米，-2.52 标准差）来我院就诊。他的既往病史表明他患有软腭裂和双侧白内障。他脸型扁平，下颌畸形，双侧肘关节屈曲受限。X 光片显示轻度脊椎骨骺发育不良。最初，我们怀疑他患有 Marshall 综合征，但未发现 COL11A1 基因突变。8 岁时，他的身高为 116.2 厘米（-1.89 标准差），他的颌面特征似乎并不明显。我们分析了 COL2A1 基因，发现了一个新的杂合突变（c.1142 G > A，p.Gly381Asp）。
在本病例报告中，我们在患有 1 型 Stickler 综合征的患者中发现了 COL2A1 基因中的一种新型错义突变，并描述了与口腔特征和身高有关的临床表型的年龄相关变化。基因分析有助于诊断这种临床多变且遗传异质性疾病。
背景
斯蒂克勒综合征是一组遗传性疾病，其特征是高度近视、视网膜脱离、白内障、神经性或传导性听力损失、轻度脊椎骨骺发育不良、早发性骨关节炎、中面部发育不全和腭裂（属于 Pierre Robin 序列）。这些症状的严重程度因人而异。斯蒂克勒综合征的发病率估计约为每 7500-9000 名新生儿中 1 名 [1]。斯蒂克勒综合征是一种遗传异质性疾病，由 II、XI 或 IX 型胶原蛋白合成异常引起。斯蒂克勒综合征 1 型 (STL1) [MIM:108300] 是最常见的类型，由 12q13.11 染色体上的 COL2A1[MIM:120140] 基因突变引起。斯蒂克勒综合征 2 型 [MIM:604841] 是第二常见的综合征，由 1p21 染色体上的 COL11A1 基因 [MIM:120280] 突变引起。斯蒂克勒综合征 3 型（常染色体显性耳脊椎骨骺发育不良）[MIM:184840] 是由 6p21.3 染色体上的 COL11A2 基因 [MIM:120290] 突变引起的。斯蒂克勒综合征 3 型的特征与 STL1 和 2 型斯蒂克勒综合征相似，但缺乏眼部表现。这三种类型的斯蒂克勒综合征呈常染色体显性遗传。据报道，在极少数情况下，常染色体隐性斯蒂克勒综合征伴有胶原蛋白 IX 基因突变 [2]。COL2A1 编码一种 α-1 链前胶原单体，该单体组装成同型三聚体。这些稳定的三重螺旋聚集成纤维状胶原蛋白（II 型胶原蛋白）。XI 型胶原蛋白也是纤维状胶原蛋白，可调节 II 型胶原蛋白的纤维直径。IX 型胶原蛋白是一种具有间断三重螺旋的纤维相关胶原蛋白。II、XI 和 IX 型胶原蛋白在相同的组织中表达，包括软骨、玻璃体、椎间盘和内耳。
马歇尔综合征 [MIM:154780] 是由 COL11A1 基因突变引起的，临床上与斯蒂克勒综合征有相似之处 [3]。区分斯蒂克勒综合征和马歇尔综合征并不容易。有研究表明，马歇尔综合征患者往往身材矮小、早发性听力丧失，上颌发育不全更明显 [4,5,6]。在本报告中，我们描述了一例 STL1 患者，该患者在 COL2A1 基因中存在新突变。
病例介绍
一名 24 个月大的日本男孩被转诊至我院，以评估其身材矮小。他出生时胎龄为 38 周 4 天，患有黏膜下腭裂和小颌畸形。他的出生体重为 3225 克（日本男婴平均标准差 (SD) +0.53），出生身长为 45 厘米（-1.80 SD）。他的黏膜下腭裂在 18 个月大时得到修复。同时放置了鼓膜置管以治疗分泌性中耳炎。听觉脑干反应测试显示结果正常。22 个月大时，他被发现患有双侧白瞳症。在另一家医院进行了晶状体乳化和前玻璃体切除术以治疗双侧晶状体混浊。他被认为患有 Pierre Robin 序列，但未调查其与眼科症状的关联。他接受了言语治疗以治疗言语迟缓。
就诊时，患者体重 11.6 kg（-0.33 SD），身高 79.1 cm（-2.52 SD）。他的臂展为 79 cm，坐高为 48.5 cm（坐高/身高比为 0.61）。他有眼距过宽；由于眼窝浅而眼睛突出；中面部扁平，鼻梁凹陷；鼻孔前倾；小颌畸形；耳朵位置低；双侧肘部屈曲受限；但没有肌张力减退、关节过度伸展或关节疼痛。包括父母和两个兄弟在内的所有其他家庭成员都很健康。他的父母不是近亲结婚。他父亲的身高为 182 cm（比日本成年男性平均身高高 1.93 SD），母亲的身高为 147 cm（比日本成年女性平均身高高 2.09 SD）。 X 线片显示颅骨增厚，肱骨远端干骺端增宽，股骨头骨化不全，股骨颈畸形，股骨远端和胫骨近端骨骺骨化中心明显。这些特征提示轻度脊椎骨骺发育不良（图 1a-d）。血清胰岛素样生长因子-1 为 20.17 nmol/L（154 ng/ml）（正常范围 2.36–20.17 nmol/L [18–154 ng/ml]）。L-精氨酸刺激生长激素试验（0.5 g/kg 精氨酸）显示生长激素峰值为 16.4 ng/ml。黄体生成素释放激素/促甲状腺激素释放激素刺激试验（3 μg/kg 黄体生成素释放激素；10 μg/kg 促甲状腺激素释放激素）显示青春期前促甲状腺激素反应正常。他的核型为 46,XY。脑磁共振成像扫描未显示异常。超声心动图未显示二尖瓣脱垂的证据。当时我们怀疑是 Marshall 综合征，但在 COL11A1 基因的外显子或外显子/内含子边界未发现突变。
图 1
患者的放射图像。放射图像显示颅骨增厚（a）；肱骨远端干骺端外翻（b）；轻度脊柱后凸（c）；股骨头骨化不全、股骨颈畸形、股骨远端和胫骨近端骨骺骨化中心缺失（d）。颈椎重建计算机断层扫描显示齿状体发育不全、寰椎前弓分离（e），以及枢椎棘突异常骨化（f）
患者 8 岁时身高 116.2 cm（-1.89 SD）（图 2），颌面特征无明显异常。虽然 3D 重建计算机断层扫描显示寰枢椎发育不良，但他没有寰枢椎不稳定的临床症状（图 1e 和 f）。他没有出现视网膜脱离、耳聋或骨关节炎的症状。患者在正常小学学习，智力发育正常。我们接下来怀疑是 Stickler 综合征，并进行了 COL2A1 基因分析。从患者的外周血中提取基因组脱氧核糖核酸。设计聚合酶链反应引物以扩增 COL2A1 基因的所有编码外显子和外显子/内含子边界。引物序列可根据要求提供。序列分析显示，COL2A1 外显子 19 中存在新的杂合突变，c.1142G > A (p.Gly381Asp)（图 3a），未发现其他突变。氨基酸 381 处的甘氨酸位于 II 型胶原三螺旋的 Gly-X-Y 三联体重复序列区域，并且在整个物种中都是系统发育保守的（图 3b）[7]。单核苷酸多态性数据库、千人基因组计划、莱顿开放变异数据库 3.0 或日语人类遗传变异数据库中均未描述过此变异。计算机分析显示，PolyPhen-2（得分 0.999）预测此突变“可能有害”，MutationTaster（得分 94）预测此突变“致病”[8,9]。
图 2
生长图表。患者身材矮小的状况随着时间的推移逐渐改善
图 3
COL2A1 基因突变分析。箭头表示杂合突变 c.1142G > A (p.Gly381Asp)。甘氨酸替代突变位于 II 型胶原三螺旋的 Gly-X-Y 三联体重复区域 (a)。氨基酸 381 处的甘氨酸在整个物种中高度保守 (b)
讨论
在本病例报告中，我们发现了 II 型胶原蛋白三螺旋的 Gly-X-Y 三联体重复序列区域内的一种新型甘氨酸替换。多项研究的作者报告称，导致 II 型胶原蛋白病的大多数突变都分布在 Gly-X-Y 三联体重复序列区域，而 COL2A1 基因中没有突变热点 [1,10,11]。Gly-X-Y 重复序列内的甘氨酸替换是许多突变的原因，并证实这种类型的基因改变在 II 型胶原蛋白病中占主导地位 [10,11]。这些变化导致一半 α-1 链的结构改变，并导致三螺旋的异常构象和不稳定 [11,12]。因此，我们得出结论，这种突变是造成该患者表型的原因。
COL2A1 基因的杂合突变可导致一系列 II 型胶原病，包括对新生儿致命的疾病，例如 II 型软骨形成/软骨发育不良 [MIM:200610]，以及非致命疾病，例如先天性脊椎骨骺发育不良 [MIM:183900]；脊椎骨外层发育不良 [MIM:271700]；Strudwick 型脊椎骨骺发育不良 [MIM:184250]；Kniest 发育不良 [MIM:156550]；Stickler 综合征。这些非致命的 II 型胶原病都存在眼科、听觉、骨骼和颌面异常；然而，除 Stickler 综合征外，所有患者均常见短躯干侏儒症 [1,10]。本例患者的身材矮小程度较轻，且不失比例 [13,14]。此外，颌面特征不明显，身材矮小随着年龄增长而改善。Stickler 综合征的中面部发育不良特征在婴儿和幼儿中更为明显，随着年龄增长而变得不那么明显 [15,16]。大多数 Stickler 综合征患者的身高在正常范围内，但生长模式不明确 [17]。Stickler 综合征的表型似乎随着年龄增长而变得不那么明显，类似于 I 型胶原的数量或质量缺陷（例如成骨不全症）[18]。 COL2A1 的过早终止（无义突变、移码突变或剪接突变）突变通常会导致 STL1，而三螺旋区域的甘氨酸替换通常与致死性（如 2 型无软骨发育不良/软骨发育不良）或更严重的身材矮小（如先天性脊椎骨骺发育不良、Kniest 发育不良）有关。甘氨酸替换的位置或替换氨
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