2型糖尿病患者贫血患病率的病例对照研究
抽象的
贫血是指血液中血红蛋白浓度降低，从而降低红细胞携氧能力，使其无法满足人体的生理需求。一些报告表明，贫血多发生在肾功能不全的糖尿病患者中，而有限的研究报告了在肾功能不全之前糖尿病患者贫血的发病率。其他研究也发现贫血是糖尿病患者需要肾脏替代治疗的风险因素。了解与糖尿病相关的贫血的发病机制可能有助于开发干预措施，以优化这些患者的预后。因此，本研究的目的是确定 2 型糖尿病患者贫血的患病率。
我们共招募了 100 名参与者（50 名患有 2 型糖尿病，50 名对照组）。参与者的血液样本被分析，包括空腹血糖、全血细胞计数和肾功能测试等。然后统计确定贫血患病率。
病例中贫血发生率较高。84.8% 的糖尿病患者血红蛋白浓度 (男性 11.16±1.83 和女性 10.41±1.49) 明显低于对照组 (男性 14.25±1.78 和女性 12.53±1.14)。肾功能不全的诊断标准是血清肌酐水平 >1.5 mg/dL，估计肾小球滤过率 <60 ml/分钟/1.73 m2，病例中的促红细胞生成素水平也较高 (54.0%；平均肌酐浓度为 3.43±1.73，促红细胞生成素为 6.35±1.28 mIU/mL)。病例组的空腹血糖、尿素、钠、钾和钙离子显著升高（分别为 7.99±1.30、5.19±1.99、140.90±6.98、4.86±0.53 和 1.47±0.31），对照组分别为 4.66±0.54、3.56±2.11、135.51±6.84、4.40±0.58 和 1.28±0.26）。最后，病例组的血红蛋白浓度与空腹血糖之间也存在显著相关性。
研究结果表明，糖尿病控制不佳的患者以及糖尿病合并肾功能不全的患者容易出现贫血的发生率较高。
背景
由于红细胞质量减少或血液中血红蛋白 (Hb) 浓度降低而导致血液携氧能力不足，可能表明患有贫血症 [1]。这导致血液无法满足身体的生理需求。它是由红细胞的过度破坏或生成减少引起的 [2]。贫血与围产期死亡率、儿童发病率和死亡率增加、智力发育受损、免疫功能低下、铅中毒易感性增加以及工作表现下降有关 [3]。
贫血发病率很高，被认为是影响发展中国家和发达国家的公共卫生问题。它发生在生命的各个阶段，尤其是孕妇和儿童 [4]。全球有 16.2 亿人患有贫血，占世界人口的 24.8%。学龄前儿童的发病率最高，为 47.4%，而男性的发病率最低，为 12.7% [5]。世界卫生组织 (WHO) 针对学龄前儿童、孕妇和非孕妇的区域估计数据表明，受影响人数比例最高的是非洲（47.5% 至 67.6%），而受影响人数最多的是东南亚，三个人口群体中共有 3.15 亿人受到影响 [5]。在加纳，在审查了选定医院的疾病概况和病理报告后，贫血被列为入院的第四大原因和第二大死亡因素 [4]。
糖尿病 (DM) 是一种非传染性疾病，在世界范围内发病率很高 [6]。它是一种碳水化合物代谢紊乱，由于绝对胰岛素缺乏或组织对胰岛素的反应降低或两者兼而有之而导致高血糖 [6]。糖尿病，尤其是控制不佳的糖尿病，会导致肾病、视网膜病变和神经病变等并发症，以及几种代谢过程紊乱，包括氧化应激，它会对组织和细胞造成氧化损伤 [7]。贫血是糖尿病患者最常见的血液疾病之一 [8]。许多研究报告称，贫血主要发生在患有肾功能不全的糖尿病患者身上 [9]。其他一些研究也报告了糖尿病患者在出现肾功能损害之前就出现了贫血 [10]。与其他原因导致的肾衰竭患者相比，糖尿病肾病患者的贫血发生得更早，程度也更大 [10]。
包括加纳在内的发展中国家是报告的贫血病例中占比最大的国家，其病因往往是多因素的。贫血的主要原因可能包括：饮食中缺铁；传染病，如疟疾、钩虫病和血吸虫病；微量营养素缺乏，包括叶酸、维生素 B12 和维生素 A；或影响红细胞的遗传性疾病，如地中海贫血和镰状细胞病 [11]。同样，患有肾脏疾病、癌症、糖尿病和相关疾病等慢性疾病的人患贫血的风险更高。然而，贫血发病的最重要因素是缺铁，它经常被用来作为贫血的同义词，而贫血的患病率则被用来代替贫血 [12]。
因此，在贫血病例中，50% 可归因于缺铁 [13]，但这一比例可能因当地条件而异，不同地区的人群之间也存在差异。膳食中铁摄入量低、富含植酸或酚类化合物的食物导致铁吸收不良以及生命期间铁需求量特别高（即生长和怀孕）是缺铁性贫血的主要危险因素 [12]。月经失血以及钩虫、蛔虫和血吸虫病等寄生虫感染也会导致血红蛋白浓度降低，从而引发贫血。疟疾、癌症、结核病和艾滋病毒也会加重贫血负担。铜和核黄素缺乏也可能会增加贫血风险。在某些人群中，还需要考虑血红蛋白病对贫血患病率的影响 [12]。贫血的不同病因可能共同起作用，因此对于同一个体来说，各种营养素缺乏、慢性疾病和各种感染都可能发挥作用 [14]。因此，确定不同人群中不同致病因素在贫血总体患病率中所起的作用仍然很重要 [15]。
维生素 B12 缺乏和叶酸缺乏会导致巨幼细胞性贫血，这是由于红细胞生成过程中 DNA 合成受到抑制所致 [16]。这种现象的机制是失去依赖 B12 的叶酸循环，随后由于叶酸缺乏导致核酸合成丧失，从而导致 DNA 合成缺陷。如果叶酸充足，仅维生素 B12 缺乏不会引起该综合征。不是由于维生素缺乏症引起的巨幼细胞性贫血可能是由直接毒害 DNA 生成的抗代谢物引起的，例如某些化疗或抗菌药物（硫唑嘌呤或甲氧苄啶）[17]。巨幼细胞增多症的病理状态以骨髓中有许多大的未成熟和功能失调的红细胞（巨幼细胞）和中性粒细胞分叶增多为特征 [18]。
贫血也是恶性疾病患者最常见的血液学表现 [19]。它可能是潜在恶性疾病的第一个诊断线索，可能导致患者出现疾病症状并影响治疗决策。众所周知，肿瘤相关细胞因子的产生是恶性肿瘤贫血的主要因素。事实上，许多体外研究表明肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 在贫血发病机制中起着核心作用 [20]。其他细胞因子，如白细胞介素-6 (IL-6)、IL-1 和干扰素-γ，也被证明可以在体外抑制红细胞前体，尽管程度较小 [21]。贫血的持续时间和严重程度似乎与癌症类型、疾病程度和化疗的骨髓抑制效力有关 [22]。癌症或血液系统恶性肿瘤患者最常见的贫血形式是红细胞生成不足：一种低增生性贫血，其特征是网织红细胞生成指数低，尽管贫血持续严重，但骨髓红细胞增生不明显。同样，恶性肿瘤相关贫血的特征之一是内源性红细胞生成素 (EPO) 水平相对于贫血程度降低 [23]。
恶性肿瘤也会影响骨髓（骨髓纤维化），这也会导致贫血 [24]。骨髓血液供应丰富，因此是癌细胞转移的常见部位 [24]。乳腺癌、前列腺癌和肺癌是最常见的癌症类型，尽管几乎所有癌症都具有这种能力。一旦进入骨髓，癌细胞就很容易繁殖，肿瘤沉积物会增大，占据越来越多的骨髓空间，从而减少造血骨髓的数量，随后导致贫血 [25]。有些肿瘤源自骨髓组织本身，例如某些类型的白血病和多发性骨髓瘤。由于这些肿瘤与骨髓功能更直接相关，因此它们更常与贫血有关。
正细胞正色素性贫血在患有各种炎症性疾病的患者中也很常见，并且有许多促成因素 [26]。在炎症中，无论是什么原因引起的，IL-6 都会诱导肝脏产生铁调素。铁调素会降低肠道对铁的吸收，并阻碍骨髓对铁的利用。铁可能在骨髓中含量丰富，但不会被吸收，也不会进入血液循环，因此无法用于红细胞生成。同样，一些化疗药物会通过损害造血而诱发贫血 [27]。此外，某些细胞毒性药物（如铂盐）的肾毒性作用也会通过减少肾脏的 EPO 生成而导致贫血持续存在 [28]。细胞毒性药物的骨髓抑制作用可能会在化疗过程中累积。这导致贫血的发病率在每一个新的化疗周期中稳步上升。
此外，许多疾病、病症和因素都可能导致人体破坏红细胞，从而导致溶血性贫血 [29]。这些病因可能是遗传的，也可能是后天获得的，但有时病因不明。溶血性贫血可导致许多健康问题，如疲劳、疼痛、心律失常和心力衰竭 [30]。溶血性贫血有很多种类型，治疗和预后取决于类型和严重程度。这种疾病可能突然或缓慢发展，症状可从轻微到严重不等。溶血性贫血通常可以成功治疗或控制。轻度溶血性贫血可能不需要治疗，而严重溶血性贫血则需要及时适当的治疗，否则可能是致命的。遗传性溶血性贫血是终身疾病，可能需要持续治疗，但如果找到并纠正病因，后天性溶血性贫血可能会消失 [31]。以下是一些导致溶血性贫血的疾病的例子：镰状细胞病、地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症、获得性溶血性贫血、免疫性溶血性贫血和机械性溶血性贫血 [32–34]。
Rossing 等人的研究结果显示，较低的血红蛋白浓度与肾小球滤过率 (GFR) 下降之间存在显著关联 [35]。其他近期研究也将贫血列为糖尿病需要肾脏替代疗法的危险因素 [36]。此外，贫血对糖尿病患者的生存有负面影响，被认为是与糖尿病和肾脏疾病相关的重要心血管危险因素 [35,36]。因此，需要对糖尿病患者，特别是肾功能不全患者中贫血的发病率和患病率进行更多研究。因此，本研究旨在确定 2 型糖尿病患者中肾功能不全导致贫血的患病率，结果显示这些患者中贫血的发病率很高。研究结果表明，糖尿病合并肾功能不全患者很可能出现贫血，尤其是在病情控制不佳的情况下。因此，人们相信，展示结果将有助于提高糖尿病患者对贫血的认识和理解水平，最终将导致开发干预措施来优化他们的治疗结果。
结果
该研究纳入了 100 名参与者，其中包括 50 名糖尿病患者（15 名男性/35 名女性）和 50 名非糖尿病参与者（14 名男性/36 名女性），他们均同意参与研究。病例组和对照组的平均年龄分别为 55.62±10.37 岁和 44.11±15.30 岁（表 1）。研究人员检查了参与者的病历，并对他们进行了体检以检查是否有贫血的症状和体征。然而，他们中没有人表现出任何贫血的迹象，可能是因为有些贫血患者可能没有任何症状。研究组排除了癌症和骨髓发育不良等其他疾病以及引言中讨论的其他贫血原因。
表 2 显示了我们分析的从研究参与者那里获得的血液样本的血液学参数。与对照组相比，病例组的血红蛋白浓度显著降低。大多数病例的铁蛋白和总铁结合能力 (TIBC) 水平正常，而患有贫血的对照组参与者的铁蛋白和总铁结合能力 (TIBC) 水平较低。病例组的平均细胞体积 (MCV) 高于对照组。
表 3 显示了我们分析的从研究参与者那里获得的血液样本的生化参数。与对照组相比，病例组的空腹血糖 (FBG) 浓度显著增加 (p=0.000)。与对照组相比，病例组的尿素、钠 (Na)、钾 (K) 和钙 (Ca) 浓度也显著增加。病例组和对照组的肌酐浓度几乎相似，尽管它们偏高。病例组的 EPO 和估计肾小球滤过率 (eGFR) 水平低于对照组。病例组（尤其是贫血患者）的糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平也高于对照组。
从表 4 可以看出，糖尿病患者贫血的发生率在男性和女性中都很高（分别为 86.7 % 和 82.9 %），对照组中 19.4 % 的女性也患有贫血。贫血的定义为男性血红蛋白 <13.0 g/dL，女性血红蛋白 <12.0 g/dL [20]。根据形态学和获得的 MCV，贫血可分为三种类型：低色素小细胞性（MCV <80 fL）、正色素正细胞性（MCV 80–95 fL）和正色素大细胞性（MCV>95 fL）。
肾功能不全的判定标准是血清肌酐水平 > 1.5 mg/dL 且 eGFR < 60 ml/分钟/1.73 m2。与对照组相比，糖尿病患者的肾功能不全发生率较高（54.0%）（表 5）。在 42 例（84%）贫血病例中，31 例（73.8%）表现出低 eGFR，这是肾功能不全的征兆，其余 11 例（26.2%）的 eGFR 较高，因此肾功能正常。在对照组中，9 例（18%）被发现患有贫血，7 例（14%）的 eGFR 较高，而其余 2 例（4%）的 eGFR 较低。
糖尿病患者的贫血程度与 HbA1c 呈正相关，支持了糖尿病控制不佳患者贫血发生率较高的假设。此外，糖尿病人群中 Hb 与高血糖 (FBG) 呈负相关（按性别划分）（图 1）。然而，只有女性人群的相关性显著（表 6）。
图 1
血红蛋白浓度与空腹血糖的关系。FBG空腹血糖,Hb血红蛋白
讨论
贫血是指血液中血红蛋白水平低，其特征是功能性红细胞数量减少。世界卫生组织认为，男性血红蛋白浓度 <13.0 g/dL 或红细胞压积 (PCV) <39% 为贫血，女性血红蛋白 <12.0 g/dL 或 PCV <36% 为贫血 [37]。我们研究的数据显示，糖尿病患者的贫血发病率很高（男性为 86.7%；女性为 82.9%），这预示着在诊断和治疗期间有必要对糖尿病患者进行贫血评估。在糖尿病患者中，HbA1c 与贫血呈正相关，而 FBG 与贫血呈负相关。这表明，糖尿病控制不佳时贫血的发病率可能会增加，因此降低血糖水平有助于降低糖尿病患者贫血的风险。
在 42 名（84%）贫血患者中，31 名（73.8%）显示 eGFR 偏低，这表明他们的贫血可能是由于肾脏原因引起的。他们随后表现为正色素正细胞性贫血。其余 11 名（26.2%）患者的 eGFR 较高，肾功能可能正常；他们表现为低色素小细胞性（8；19.1%）和正色素大细胞性（3；7.1%）贫血。这些贫血分别被怀疑是由于铁和 B12/叶酸缺乏引起的。在对照组中，有 9 名（18%）被发现患有贫血，其中大多数（7；14%）患者的 eGFR 较高，肾脏功能可能正常；他们表现为低色素小细胞性（5；10%）和正色素大细胞性（2；4%）贫血。其余两人（4%）的 eGFR 较低，被认为患有肾功能不全相关贫血。
先前的一项研究报告称，在患有糖尿病但不伴有肾功能不全的患者中，贫血的发病率为 15.3 % [38]。该研究还补充说，糖尿病控制不佳的患者比糖尿病控制良好的患者患贫血的风险更大。另一项研究报告称，7.2 % 的肾功能正常的糖尿病患者患有贫血 [39]。同样，其他研究报告称，20 % [8] 和 19.6 % [39] 的肾功能不全糖尿病患者患有贫血。
贫血是慢性肾脏病 (CKD) 的关键指标，但在糖尿病肾脏疾病的早期出现，并且可能比之前认识到的更严重 [40,41]。对于糖尿病患者来说，贫血可能是由于肾脏衰竭导致 EPO 生成减少所致。其他研究表明，这可能是由于特定 EPO 合成间质细胞数量减少以及间质解剖或血管结构破坏所致 [42,43]。基于 EPO 生成可能部分受自主神经系统调节的假设，自主神经功能障碍也通过交感神经/副交感神经张力的相对或绝对失衡而发挥作用 [44,45]。大多数糖尿病患者很少接受贫血检测，并且不知道贫血与肾脏疾病之间的联系。因此，Stevenset 等人 (2003) 进行了一项全欧洲研究，以调查糖尿病患者对贫血的认识和理解水平 [46]。他们得出结论，贫血对糖尿病患者的生活质量有显著影响，尽管患者意识到贫血，但他们对贫血检测的认知度较低 [46]。
糖尿病患者贫血的估计患病率取决于用于定义有无贫血的基本任意标准。尽管如此，对肾功能不全患者的研究表明，有害影响始于血红蛋白 <11 g/dl，这意味着根据现行指南，7 % 的糖尿病患者可能从干预中受益 [47]。按照这个定义，几乎四分之一的糖尿病患者（23%）可能患有需要评估的贫血。虽然其他规模较小的研究表明糖尿病患者贫血的患病率增加，但他们的调查通常选择了患有明显肾病的患者 [48]。相比之下，透析前贫血管理调查 (PRESAM) 未能显示患有和未患有糖尿病的患者之间的差异 [49]。
Thomaset al. (2003) 的一项研究再次证明，贫血是糖尿病的早期常见并发症，贫血风险最高的患者很容易被识别 [50]。在研究中，60% 需要检查的贫血患者 eGFR <60 ml/min-1/1.73 m2，近一半 (46%) 的大量白蛋白尿患者患有贫血 [51,52]。由于 Thomaset al. 的研究表明贫血风险与 eGFR 密切相关，因此补充 EPO 似乎可以纠正贫血，特别是对于贫血和铁储备充足的患者 [50]。然而，需要权衡潜在的益处和使用 EPO 的不良动脉影响和并发症，包括高血压和纯红细胞再生障碍性贫血。
我们研究中观察到的贫血发病率高可能是由于研究参与者数量相对较少，其中约一半患有肾功能不全（表 5）。肾功能不全导致的贫血主要是由于肾脏衰竭导致的 EPO 分泌减少，当肌酐清除率低于 50 mL/分钟时就会发生贫血。这在患有肾功能不全或疾病的糖尿病患者中出现得更早 [10]。贫血发病率高也可能是由于与糖尿病相关的其他风险因素。多项研究报告了增加贫血风险的因素，包括：慢性高血糖导致的肾间质损伤以及随之而来的活性氧增加形成晚期糖基化终产物，以及全身炎症以及糖尿病引起的雄激素水平降低 [8,10]。值得一提的限制因素是我们的样本量；更大的样本量会增加研究结果的检验能力。我们也不确定研究参与者的艾滋病毒状况，因此无法评论艾滋病毒对这一特定研究人群中贫血患病率的影响，尽管感染艾滋病毒已成为贫血的另一个危险因素[53]。
结论
我们的研究结果表明，糖尿病患者肾功能不全的发生率高，以及其他因素可能影响了贫血的高发
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