母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤多次复发误诊并接受异基因干细胞移植一例
抽象的
母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤是一种罕见的血液系统恶性肿瘤，通常表现为各种皮肤病变。它通常影响老年男性人群。淋巴结、外周血和骨髓受累是其典型表现，证明了其侵袭性和不良预后。在组织病理学评估中，恶性细胞与来自髓系的母细胞有一些相似之处，因此免疫组织化学染色是母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤诊断的必需方法。
一名 35 岁的亚裔男性出现颈部淋巴结肿大，随后左上背部出现红斑病变。起初，病变被误诊为传染病，患者接受了两个疗程的阿奇霉素和克拉霉素治疗，但效果不佳。六个月后，除了持续的皮肤表现外，患者还感到颈部有肿块，被误诊为滤泡中心细胞淋巴瘤。化放疗后肿瘤复发，诊断令人质疑，进一步的病理检查证实为母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤。第二次复发发生在化疗 3 个月后。最终，他在完全缓解后接受了骨髓移植。然而，由于第三次复发和胃肠道移植物抗宿主病并发症，患者在移植 3 个月后去世。
早期临床怀疑和正确的病理诊断对患者的预后至关重要。此外，对于侵袭性母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤，应更加谨慎地进行同种异体骨髓移植，因为移植副作用和癌症复发风险高。
背景
母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤 (BPDCN) 仅占所有血液系统恶性肿瘤的 0.44%，是一种危及生命的血液系统恶性肿瘤，存活率极低（通常不到一年）。在侵袭性病程中，BPDCN 常常表现为多发性红斑丘疹，往往累及外周血、骨髓和淋巴结 [1]。2008 年，世界卫生组织将该肿瘤的名称从急性髓性白血病改为 BPDCN，并将其归类为造血和淋巴器官肿瘤 [2,3]。由于 BPDCN 表现出与其他血液系统恶性肿瘤的一些重叠特征，早期肿瘤检测仍然具有挑战性。因此，应结合完整的病史和体格检查，并对受累组织进行影像学检查、流式细胞术和免疫组织化学 (IHC) 以确认诊断 [4,5,6]。
为了局部和全身消除肿瘤细胞，已批准了各种治疗方法，包括放疗、化疗（类似于急性髓系白血病或急性淋巴细胞白血病化疗药物）和同种免疫骨髓干细胞移植 [7,8,9]。在这里，我们介绍了一个罕见且复杂的病例，该患者被误诊为 BPDCN，在治疗期间多次复发。
病例介绍
2017 年 5 月，一名 35 岁的亚裔男性左上肩出现浸润性红斑和结节。他没有发烧、发冷或任何其他症状（图 1a、b）。起初，他接受了两个疗程的阿奇霉素 (Azithrocin) 和克拉霉素 (Biaxin) 治疗（第 1 天口服 500 mg，第 2-5 天每天口服 250 mg，两种抗生素均有效）以排除可能的感染。在 6 个月内，除了缺乏反应外，还出现了可触及的颈部肿块，并且对抗菌治疗持续存在。因此，2 个月后，他被转诊给肿瘤科医生进行进一步评估。尽管他没有明显的既往病史和家族史，全血细胞计数和外周血涂片，但他的体格检查显示颈部和锁骨上淋巴结肿大。
图 1
左上肩部浸润性红斑和结节（a），其颜色随时间改变（b）；放射治疗区（正方形）外边界不清的红斑结节（箭头）（c）；左腿背部边界不清的红斑结节（痂皮来自皮肤活检）（d）；背部（e）和右大腿（f）多个红斑结节
颈部淋巴结活检诊断为弥漫性恶性淋巴瘤，IHC染色证实肿瘤亚型为滤泡中心细胞淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤）。在IHC上，恶性细胞对CD10，CD20，BCL2，TdT，LCA和ki67显示阳性免疫反应，对CD3，CD4，CD5，CD16，CD30，CD56，CD79a，BCL6和PAX-5显示阴性免疫反应（表1）。
骨髓穿刺和活检分析证实不存在任何浸润性病变或恶性肿瘤。然而，胸部和腹盆腔计算机断层扫描 (CT) 扫描显示颈部左侧和锁骨上淋巴结肿大（直径最大 24 毫米）、鼻咽软组织增厚、肝右叶低密度病变。
患者接受了 8 个疗程的利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松 (R-CHOP) 化疗方案和 6 MeV 电子束放疗（18 个骨折处 3600 cGy）。治疗后，皮肤病变以及淋巴结肿大和胸壁皮下浸润消失。然而，在后续的 CT 扫描中，肝脏小病变并未消失。正电子发射断层扫描-CT (PET-CT) 扫描未见病理性代谢亢进病变，有利于缓解。然而，3 个月后，放疗区外出现两个边界不清的红斑结节（图 1c），其组织病理学与 BPDCN 相符。
为了澄清诊断上的争议，第三位病理学家审查了第一和第二个标本并确认BPDCN为真实诊断。皮肤活检显示中等大小的单形母细胞样细胞局部浸润真皮，没有明显的有丝分裂活动或坏死迹象（图2a，b）。病变的IHC染色显示CD43和CD4的非典型细胞呈弥漫性阳性免疫染色。肿瘤还显示散在的ki67染色（5-10％）和CD68免疫染色中的局部点状细胞质形式，CD33，CD56，CD123和LCA呈弱阳性。这些CD标记物缺失：CD20，CD3，CD30，CD5，CD34，PAX5，CD79a，MPO，Pan CK，Melan A，TdT，C-kit和CD138。 IHC 研究小组中的 LCA 和 B 细胞标记物（包括 PAX5、CD20 和 CD79a）为阴性，表明任何类型的 B 细胞淋巴瘤都不太可能（图 2c-e）。因此，开始进行两个疗程的超 CVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）治疗，使患者在完全缓解后成为异基因干细胞移植 (SCT) 的合格候选人。
图 2
左前臂皮肤活检显示真皮周围密集的母细胞样肿瘤细胞浸润（a），具有中等大小的泡状核、光滑的染色质和稀少的细胞质（b）。肿瘤细胞显示阳性 CD68（核旁点状图案）（c）、CD4（d）和 CD123（e）
治疗期间患者出现缓解迹象：外周血涂片及骨髓细胞流式细胞术正常，骨髓穿刺及活检骨髓细胞严重减少，脑脊液（CSF）无细胞。但1级脂肪肝及血清转氨酶升高推迟了移植手术。发热性中性粒细胞减少后血培养发现肺炎克雷伯菌，因此患者治疗期间每日口服环丙沙星500 mg。同时患者左前臂及左腿背部出现2处新的红斑结节，活检证实为第二次复发（图1d）。尽管有达雷木单抗及塔格索夫的靶向治疗指征，但因经济问题患者接受了3个疗程的异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷（ICE）化疗。
因此，在完全缓解和肝转氨酶水平正常后，他接受了完全匹配供体（他的姐姐）的 SCT，成为伊朗首例符合移植条件的 BPDCN 病例。不幸的是，2 个月后，出现新的皮肤病变，使移植物抗宿主病 (GVHD) 成为可能的病因。然而，活检证实了恶性细胞第三次复发（图 1e、f），患者重新开始治疗。几个月后，他出现了严重的水样腹泻，并接受了胃肠道 GVHD 的诊断检查。粪便培养排除了细菌、真菌和病毒病原体，结肠镜检查显示肠粘膜糜烂坏死，伴有浅溃疡。确诊为 GVHD 后，停止化疗，并按照美国血液学会的方案对患者接受 GVHD 治疗 [10]。不幸的是，3个月后，患者因GVHD和肿瘤复发并发症去世。
讨论和结论
我们报道了一例 37 岁男性的 BPDCN 病例，患者在发病时表现为皮肤病变。BPDCN 是一种罕见的血液系统肿瘤，通常发生在 60 岁以上的患者中，男性患者较多。因此，在儿童和 50 岁以下的成人中发病率较低。这种肿瘤最初累及皮肤，形态和分布不具特异性，从红斑、紫色丘疹到瘀斑状斑块或斑块，大小不一（从几毫米到几厘米），不倾向于任何特定的解剖区域 [11]。
一些病例报告了不寻常的皮肤和皮肤外表现，包括牙龈病变、急性风湿热、肺部、中枢神经系统 (CNS) 和睾丸浸润 [12,13]。此外，60-90%、56% 和 34-78% 的病例中肿瘤细胞转移到外周血和骨髓、淋巴结和脾脏。疾病发作时骨髓不受累，但随着癌症进展到白血病期，骨髓可能会受到影响，这表明预后不良 [14]。然而，我们的患者的骨髓没有肿瘤细胞，并且由于细胞毒性化疗而变得严重细胞减少。在 BPDCN 中，外周血可能含有中等大小的原始细胞，这些原始细胞具有稀少的细胞质、细小的核染色质和明显的核仁 [15]。在流式细胞术中，大多数过度表达 CD123 的肿瘤细胞可能对 CD4、CD56、CD303 或 TCL1 表达阳性反应。肿瘤细胞来源于快速扩增的浆细胞样树突状细胞祖细胞，这些祖细胞源自髓系 [16]。
尽管组织病理学显示淋巴母细胞或小免疫印迹支持存在肿瘤反应，但需要 IHC 染色来验证诊断并将这种恶性肿瘤与其鉴别诊断区分开来 [17,18]。BPDCN 的鉴别诊断包括成熟 T 细胞淋巴瘤、髓样肉瘤、急性髓样白血病和 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤 [19]。与 BPDCN 不同，在 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤中检测到 T 细胞生物标志物，包括 CD3、CD1a 和 CD10。尽管如此，T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤通常表现为纵隔肿块，而不是皮肤受累。髓样肉瘤是一种髓外髓系肿瘤，由髓母细胞或早熟髓系细胞组成 [20]。BPDCN 和髓样肉瘤的单母细胞谱系均表达 CD56、CD123 和 CD4 标志物；尽管如此，33% 的 BPDCN 患者仅检测到 TdT。尽管存在 IHC，但临床表现可以将髓系肉瘤与 BPDCN 区分开来。与淋巴细胞白血病不同，髓系白血病肿瘤细胞，尤其是单细胞谱系 L4 和 L5 可能与母细胞性浆细胞样树突状细胞具有一些共同特征。然而，单细胞白血病 (AML-M5) 起源于骨髓，可能转移到皮肤。另一方面，BPCDN 起源于真皮，随着疾病的发展，可能会渗入骨髓 [19]。
目前，由于现有关于BPDCN的数据不足和缺乏治疗方案，患者接受了常规的多种化疗（急性淋巴细胞白血病 (ALL) 型、急性髓细胞白血病 (AML) 型和淋巴瘤型治疗）。在生存结果和完全缓解率方面，ALL 治疗优于 AML 型治疗。在 CHOP 或 CHOP 样方案中，完全缓解率为 55% - 80%；然而，无复发生存期很少超过 5 个月 [7,21]。2018 年，FDA 批准 tagraxofusp 或 SL401 作为 BPDCN 的标准治疗，因为它靶向 CD123 表达细胞 [22]。体内和体外研究从 I 期和 II 期临床试验中获得了关于该药疗效的有希望的结果，与常规 BPDCN 化疗方案相比，总生存期显着改善。 Tagraxofusp 也有一些显著的副作用，包括低白蛋白血症、转氨酶升高、血小板减少症和毛细血管渗漏综合征 [23,24,25]。首次完全缓解后进行同种异体或自体

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