重度肾积水合并原发性醛固酮增多症1例并文献复习
抽象的
原发性醛固酮增多症的特征是血浆醛固酮增多和肾素减少。建议用血浆醛固酮/肾素比值进行筛查。严重肾积水导致肾实质缺血，从而导致肾素分泌增加。由于不抑制肾素可能导致醛固酮/肾素比值检测结果为阴性，因此患者同时出现严重肾积水和原发性醛固酮增多症很难诊断。
一名54岁汉族男性患者13年前被诊断为高血压和严重低钾血症（最低1.57mmol/L），又因左侧先天性输尿管狭窄被诊断为严重肾积水。他的临床表现提示原发性醛固酮增多症，但患者每次原发性醛固酮增多症筛查试验的醛固酮/肾素比值结果均为阴性。由于未针对原发性醛固酮增多症进行进一步治疗，导致患者出现严重低钾血症，13年来一直服用12-15 g/天氯化钾口服，以维持血钾在3.0至3.5 mmol/L之间（参考值3.5-5.5 mmol/L），患者多次需住院重症监护室抢救。入院时患者醛固酮肾素比值虽为阴性，但仍为其做了生理盐水负荷试验及卡托普利抑制试验，结果显示试验后血浆醛固酮水平并不低于试验前。肾上腺增强CT提示左侧肾上腺腺瘤，肾上腺静脉取样结果提示左侧为优势侧，故行腹腔镜左肾上腺全切除术，2周后患者出现短期肾功能损害及高钾血症，经补液等治疗后肾功能及血钾恢复正常。1年后患者各项生化检测结果及临床症状完全正常。
我们建议，对于临床高度怀疑原发性醛固酮增多症的患者，必须结合临床特征评估进行综合分析，如严重肾积水、肾素在正常范围内或筛查及诊断检查中醛固酮肾素比值阴性，必要时进行肾上腺静脉取样，有助于避免误诊，并有助于严重肾积水合并原发性醛固酮增多症患者的治疗。
背景
原发性醛固酮增多症 (PA) 是继发性高血压最常见的内分泌原因 [1]，在难治性高血压中患病率达 15% 至 20% [2,3]。与原发性高血压患者相比，未确诊且未接受长期治疗的 PA 患者罹患慢性肾脏病 [4]、卒中、房颤、心力衰竭、糖尿病、代谢综合征、左心室肥大和危及生命的室性心律失常的风险更高 [5,6]。血浆醛固酮与肾素比率 (ARR) 是 PA 的可靠筛查检测，但受年龄、性别、体位和降压药物等多种因素影响，因此，PA 筛查前需要充分准备 [7,8]。严重的肾积水 (SH)、肾包膜物理受压和肾实质受压导致肾内微血管缺血和肾素分泌增加 [9]。对于 ARR 检测结果阴性且高度怀疑 PA 的患者，需要综合考虑其临床特征和实验室结果，必要时进行 PA 诊断试验（盐水负荷试验和卡托普利抑制试验）[10]。本文描述了一例同时患有 PA 和 SH 的患者。我们描述了患者的临床特征，讨论了有助于识别这些患者的策略，并进一步回顾了相关文献，以提高我们对这些复杂临床情况的认识，避免误诊。
病例介绍
患者，54 岁，中国籍，男性，因双下肢无力 2 天，加重半天于2021 年 10 月 2 日入院骨科，测得血钾 1.57 mmol/L（参考值 3.5–5.5 mmol/L），转入重症监护室插深静脉导管补钾，未使用呼吸机。给予 24 g 静脉补钾，48 小时后血钾 3.1 mmol/L（参考值 3.5–5.5 mmol/L）。病例并发代谢性碱中毒，因疑似内分泌疾病转入我院进一步治疗。患者26年前体检发现“左肾SH”，未予治疗，20年前在外院诊断为左侧先天性输尿管狭窄、左肾重度积水，行左侧输尿管扩张术，术后左肾积水稍有好转；13年前血压升高，最高达150/102 mmHg，给予非洛地平缓释片5 mg/d，血压在130～147 mmHg和85～97 mmHg之间波动，又诊断为阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，未予特殊治疗；8年前体检发现双肾多发结石、左肾SH、左肾上腺外支结节，因ARR值正常而未予进一步处理。我院泌尿外科施行左侧输尿管狭窄输尿管镜切开取石及支架植入术，术后左侧肾积水好转，入院时测血钾2.6 mmol/L（参考值3.5～5.5 mmol/L），出院后每日口服氯化钾12～15 g，维持血钾2.8～3.3 mmol/L。未补钾1～2 d出现严重低钾血症，最低血钾浓度为1.6 mmol/L。因低钾血症严重，在ICU多次使用中心静脉导管补钾，因数次ARR均小于20，故未请内分泌科会诊进一步寻找低钾血症原因。患者病程中夜尿次数增多（每晚约5～8次），无四肢瘫痪，面色圆红，皮肤变薄，碰撞后出现瘀斑，阵发性头痛、心悸、出汗、面色苍白等不适。家族史：父亲80岁去世，死因不明；祖母和母亲60岁时均死于高血压脑出血；姐姐50岁时确诊为原发性高血压；弟弟身体健康，无高血压病史。个人史：不吸烟，平均每日饮酒量100～150克，约20年；有一儿子健康。
体格检查结果如下：脉搏 78 次/分；血压 153/92 mmHg；体质指数 23.7 kg/m2；无库欣综合征体征；双上肢肌力、肌张力正常；双下肢 4 级；无其他阳性体征。辅助检查结果如下：血脂提示甘油三酯 3.54 mmol/L；血常规、凝血、甲状腺功能、肝功能、肾功能、性腺激素、生长激素、胰岛素样生长因子-1 结果；1 mg 地塞米松抑制试验后皮质醇浓度为 13.71 nmol/L。甲状腺及甲状旁腺超声、垂体磁共振成像及双能 X 射线吸收仪检查均未见异常。腹部彩超提示脂肪肝，双肾结石，左肾重度积水，左肾实质变薄。肾动脉彩超提示双肾动脉未见明显狭窄。超声心动图检查提示室间隔12 mm，左室舒张功能减退。腹部CT提示左肾重度积水（图1A），CTA提示左肾血管网较右肾稀疏（图1B）。肾脏核素显像提示左肾血供差，功能中度受损（肾小球滤过率，GFR，30.7 mL/min），左上尿路不完全梗阻。右肾血供及功能正常（GFR 47.5 mL/min），总 GFR 78.2 mL/min。
图 1
A左肾重度肾积水、肾皮质变薄，右肾结石。BCT血管造影提示左肾体积增大，血管网稀疏。
治疗过程如下：入院后降压药物改为10 mg/d硝苯地平缓释片控制血压，该药对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）影响较小，患者血压控制在120～137/72～88 mmHg范围内。连续2天尿钾40.58 mmol、60.8 mmol，同期采血血清​​钾离子含量分别为3.01 mmol/L、3.0 mmol/L，pH值分别为7.43、7.42；2周后卧位试验提示血浆肾素、ARR值均在正常范围，但醛固酮明显增高（表1）。进一步的卡托普利抑制试验提示醛固酮未受抑制（表2），与生理盐水负荷试验结果相似（表3）。半夜1 mg地塞米松抑制试验提示皮质醇水平为13.71 nmol/L，排除库欣综合征。肾上腺CT显示左侧肾上腺外支结节，疑似腺瘤，直径约8 mm，CT值约17 Hounsfield单位（HU）。右侧肾上腺未见明确异常（图2）。针对患者左侧肾上腺结节，我们对肾上腺静脉样本进行了分割，包括左肾上腺静脉、下腔静脉（左）、右肾上腺静脉、下腔静脉（右）4个点。左右侧选择指数分别为37.76、4.26，提示插管成功。对比双侧醛固酮/皮质醇比值，左侧指数为2.18（> 2），提示左侧为优势侧（表4）。故患者转至​​泌尿外科，经腹腔镜行左侧肾上腺全切除术。切除组织病理及免疫组化分析提示皮质腺瘤（图3）。切除组织KCNJ5（内向整流钾通道亚家族J，成员5）突变测序提示G151R热点突变（图4）。细胞色素p450 11β-羟化酶。
图 2
肾上腺 CT 显示左侧肾上腺外支局部结节（红色箭头），直径约 8 mm，CT 值约 17 Hounsfield 单位。考虑腺瘤的可能性，右侧肾上腺未发现明确异常
图 3
左肾上腺腺瘤组织病理学（300×）
图 4
肿瘤组织中二代测序检测到的KCNJ5基因错义突变（黑色箭头）（c.451G > A p.G151R）
CYP11B1染色阴性，而醛固酮合酶（CYP11B2）染色阳性，提示标本内存在产生醛固酮的小结节，即产醛固酮微结节（图5），这可能是该患者醛固酮分泌过多的来源。术后连续3天静脉给予氢化可的松100mg进行替代治疗。患者血浆醛固酮为18.4pg/mL（参考值30～230pg/mL），肾素为10.89µIU/mL（参考值2.8～40µIU/mL），皮质醇为729.67nmol/L（参考值118.64～618.02nmol/L），未服用降压药物，血压在正常范围内。血肌酐、钾、钠、皮质醇浓度分别为156µmol/L（参考值58～110µmol/L）、6.73mmol/L、134.7mmol/L、309nmol/L，促肾上腺皮质激素（ACTH）浓度为33.8pg/mL（参考值7.0～85.0pg/mL），均提示患者服用的盐皮质激素不足，经对症补液治疗后，患者肾功能恢复正常。未补钾时血钾浓度为3.8 mmol/L～4.2 mmol/L，血浆醛固酮和肾素（直立性）浓度分别为59.5 pg/mL（参考值30～400 pg/mL）和33.64 µIU/mL（参考值4.4～46 mIU/ml）。随访1年，未服用任何药物，血压和血钾均在正常范围内，血浆醛固酮（直立性）和肾素（直立性）以及血肌酐和血钾分别为96.2 pg/mL、9.34 µIU/mL、93.4 µmol/L和4.08 mmol/L。
图 5
肿瘤组织中的 CYP11B2（红色箭头）的免疫组织化学；ACYP11B2 的粗染色，B-ECYP11B2 的局部染色。CYP11B2 = 醛固酮合酶
讨论
PA 是由于肾上腺皮质球区分泌过量的醛固酮，造成钠潴留、钾排除，可使血容量增加、肾素-血管紧张素系统抑制，出现高血压、低钾血症，临床以高醛固酮血症和低肾素血症为主要表现 [1]，特发性醛固酮增多症和醛固酮腺瘤 (APA) 是 PA 的常见类型，分别占 60% 和 30% [1]。虽然 ARR 受多种因素影响，但仍建议将其作为 PA 的初步筛选指标 [1]。关于 ARR 的合适截点存在争议，根据一项 meta 分析，多项研究提出每小时 20-50 ng/dL 或 ng/mL 的范围作为潜在截点值 [11]。为了最大限度地提高其敏感性和特异性，我们中心采用 20（pg/ml 每 µIU/ml）作为 ARR 的切点 [12,13]。对于 ARR 阴性但临床高度怀疑 PA 的患者，应进行盐水负荷和卡托普利抑制试验。
本文报道的患者虽然ARR阴性，肾素在正常范围内，但结合其临床表现，如SH、难治性低钾血症、高钾尿症和轻中度高血压，高度怀疑患有PA。确诊性检查提示血浆醛固酮浓度未降低，肾上腺CT评估有无左肾上腺腺瘤，AVS提示左肾上腺优势。患者转至泌尿外科，行左侧肾上腺全切除术。术后病理证实了我们的推测，确定了左肾上腺腺瘤的诊断，患者术后未服用任何药物，血压和血钾均正常。对于肾素水平低且ARR阴性的患者，我们考虑以下几点，虽然PA患者的高醛固酮血症可以抑制肾素分泌，但患者的左肾存在SH。相关手术已开展数次，效果不理想，双肾血管CTA可提示左肾体积明显增大，血管网明显稀疏提示左肾缺血。持续性肾缺血造成损伤的机制尚不十分清楚，可能与三磷酸腺苷的耗竭、活性氧的产生、磷脂酶的激活、中性粒细胞的浸润、血管活性肽的释放有关[14，15，16]。另外，左侧肾积水、肾包膜的物理压迫、肾实质的压迫导致肾内微血管缺血，肾功能受损，肾素分泌增加[9]。持续性肾缺血会激活RAAS，这是肾素分泌增加的关键机制之一，RAAS的激活导致肾素分泌进一步增加。有研究表明，这种现象在男性中比女性更明显[17]，这可能是部分患者肾素水平正常，ARR检测结果为阴性的原因之一。本例患者左肾

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