一名 15 岁男孩患 2019 冠状病毒病相关史蒂文斯-约翰逊综合征：病例报告和文献综述
抽象的
史蒂文斯-约翰逊综合征 (SJS) 是一种危及生命的疾病，其特征是高烧和严重的皮肤黏膜病变，通常由药物或感染引发。在 2019 冠状病毒病大流行期间，史蒂文斯-约翰逊综合征病例显著增加，但儿童病例报告相对较少。本文报告了一例因 2019 冠状病毒病感染导致的史蒂文斯-约翰逊综合征儿童病例，并回顾了最相关的文献。
一名既往健康的 15 岁汉族男孩因口腔溃疡、结膜充血和大面积斑丘疹入院。他有 9 天前发热史，并被检测出 2019 冠状病毒病感染阳性。入院时，他的皮疹和黏膜病变加重，双手指尖出现水泡，眼痛、畏光，生殖器黏膜糜烂性病变并有渗出。他被诊断为史蒂文斯-约翰逊综合征，并接受了甲基泼尼松龙、静脉注射免疫球蛋白以及皮肤病和黏膜护理治疗。患者的病情得到控制，大剂量静脉注射甲基泼尼松龙的剂量逐渐减少，随后过渡到口服泼尼松龙。他出院时没有后遗症。
我们应该意识到，2019冠状病毒病感染与儿童史蒂文斯-约翰逊综合征的发展有关，并可能导致多种皮肤病表现。尽管史蒂文斯-约翰逊综合征是一种相对罕见的疾病，但考虑到其潜在的严重后果，尽早发现并采取适当的预防和治疗措施以减少并发症并改善患者的生活质量至关重要。
介绍
Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解症 (SJS/TEN) 是一种严重的皮肤黏膜超敏反应，其特征是表皮和黏膜脱离[1,2]。该病通常由抗惊厥药、抗生素、抗逆转录病毒药物和非甾体抗炎药 (NSAID) 等药物诱发，也可由细菌或病毒感染引起[1,2]。SJS-TEN 谱根据疾病高峰期水疱或可脱离皮肤占体表面积 (BSA) 的百分比进行分类。当受累的 BSA 少于 10% 时诊断为 SJS，当受累的 BSA 超过 30% 时诊断为 TEN，当受累的 BSA 介于 10% 至 30% 之间时诊断为 SJS-TEN 重叠[3]。
2019 冠状病毒病 (COVID-19) 是一种高度传染性疾病，由一种新型冠状病毒严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) [4] 引起。它可以影响多个器官系统，包括但不限于呼吸系统、心血管系统、神经系统、胃肠道和肌肉骨骼系统。尽管在疫情早期，COVID-19 在成人中的发病率和严重程度似乎更高，但现在人们认识到它也是儿童严重疾病的原因，表现为各种临床症状和不同的器官受累 [5]。COVID-19 患者常见皮肤受累，包括荨麻疹、紫癜和血管炎。已有多项关于成人 COVID-19 感染后 SJS 的研究，但儿童中仅报告了少数病例 [6]。本文，我们报告了一例与 COVID-19 感染相关的 SJS 儿科病例，并对最相关的文献进行了回顾。
病例介绍
一名既往健康的 15 岁汉族男孩，来自中国，入院前 9 天出现发热，诊断为 COVID-19 感染。他最初服用阿莫西林 3 天，入院前 5 天发热已消退。然而，他在入院前 4 天出现口腔溃疡、结膜充血和广泛斑丘疹。他及其家人没有药物过敏或遗传病史。入院时，他的生命体征如下：体温 37 °C，心率 86/min，血压 140/80 mmHg，呼吸频率 24/min，室内空气中的血氧饱和度 (SpO2) 99%。他表现为结膜充血、广泛斑丘疹、嘴唇肿胀和口腔溃疡。实验室检查显示，白细胞 (WBC) 计数为 7640/μL（81.8% 中性粒细胞和 12.3% 淋巴细胞），血红蛋白 (Hgb) 为 17.0 g/dL，血小板计数为 272,000/μL。此外，红细胞沉降率 (ESR) 为 18 mm/小时，C 反应蛋白 (CRP) 水平为 9.54 mg/L。肝功能检查、心脏标志物、血尿素氮 (BUN)、肌酐 (Cr)、白蛋白、铁蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体水平和乳酸脱氢酶 (LDH) 均在正常范围内（表 1）。SARS-CoV-2 实时 PCR 检测呈阳性。
为进行鉴别诊断，考虑自身免疫、风湿病和感染性病因，对补体因子、抗核抗体、免疫球蛋白、血培养和病毒血清学（包括肝炎、EBV、1 型和 2 型单纯疱疹病毒、腺病毒、肺炎支原体、甲型和乙型流感和人类免疫缺陷病毒 (HIV)）进行了检测。检测结果未发现明显异常。患者的临床病程以弥漫性斑丘疹和粘膜受累为特征（图 1），据此诊断为 SJS。住院第一天，患者接受静脉注射免疫球蛋白 (IG) 1 g/kg，分 3 天注射，以及静脉注射甲基强的松龙 2 mg/kg/天，抗组胺药，维生素 C，以及皮肤病和粘膜护理。
图 1
患者抵达医院时皮肤和黏膜受损
经4 d静脉注射IG和甲基强的松龙治疗后，皮疹及黏膜损害逐渐加重，手指上可见水疱（小于10%BSA），眼痛、畏光，生殖器黏膜糜烂性损害，有渗出（图2）。甲基强的松龙剂量增加至3 mg/kg/d，患者皮疹及结膜损害进展得到控制，但外生殖器黏膜糜烂及渗出持续存在。暴露的黏膜用无菌等渗氯化钠溶液局部消毒并外用多粘菌素B软膏，抗菌敷料覆盖，直至重新上皮化。大剂量静脉注射甲基强的松龙逐渐减量，过渡为口服泼尼松龙。住院第 30 天，患者出院，无后遗症。出院后，患者需要进一步随访一段时间，以确保完全康复并监测潜在的长期影响。
图 2
患者住院第八天的皮肤黏膜损害
讨论
史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症 (SJS/TEN) 是一种潜在致命的皮肤反应，死亡率可高达 30% [7]，由免疫复合物介导的超敏反应引起。大多数 SJS/TEN 病例是由于药物超敏反应引起的 [8]，通常由磺胺类药物和抗惊厥药引发，包括苯巴比妥、拉莫三嗪和卡马西平 [9,10]。其他药物，包括青霉素、头孢菌素、丙戊酸、对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药也可能具有潜在触发风险 [10]。SJS/TEN 通常在首次接触药物后约 4-28 天发病 [11]。少数病例与感染有关，如肺炎支原体、A 组 β 溶血性链球菌、流感病毒和 Ebstein-Barr 病毒 (EBV) [10]。
SJS/TEN 的确切发病机制尚不完全清楚，但人们认为这些疾病是由 T 细胞介导的反应引发的。相关通路被认为涉及 Fas–Fas 配体 (FasL) 或穿孔素–颗粒酶通路 [12]。CD8+T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞产生 FasL，后者与靶细胞上的 Fas 结合。FasL 的识别会触发 caspase 级联的激活，导致细胞凋亡。该过程导致 SJS/TEN 中出现大面积皮肤脱落 [13,14]。在穿孔素–颗粒酶通路中，细胞毒性 T 细胞和 NK 细胞释放穿孔素和颗粒酶 B，导致角质形成细胞损伤 [15,16]。此外，分泌性颗粒溶素也是导致 SJS/TEN 中弥漫性角质形成细胞凋亡的主要细胞毒性分子 [17]。早期水疱液中存在穿孔素、颗粒酶 B 和颗粒溶素表明它们在疾病过程中发挥作用，它们的浓度可能与病情严重程度相关 [17]。
在COVID-19大流行期间，确诊为SJS/TEN的患者数量持续增加，部分地区报告的激增量高达原来的7倍[18]。这种增长与COVID-19感染率和疫苗接种率的上升有关。目前文献中仅报道了7例与COVID-19相关的儿童SJS/TEN病例。其中4例为TEN，3例为SJS。这些病例中，6例有用药史，最常见的是奥格门汀。大多数病例接受了免疫球蛋白和甲基泼尼松龙治疗，2例还接受了血浆置换。1例因肺部并发症死亡；其余6例完全康复。这些病例总结在表2中[9,19,20,21,22,23]。
关于 COVID-19 感染后的 SJS/TENS，有假设认为 COVID-19 感染引起的全身免疫激活和相关细胞因子增加可直接触发或使个体更容易发生 SJS/TEN 诱发的 IV 型超敏反应 [24,25]。此外，COVID-19 感染可增强皮肤和粘膜对药物的敏感性，使患者易患药物诱发的 SJS/TEN [11,24,26,27]。它还会加剧现有的药物诱发的 SJS/TEN 症状 [19]。这可以解释为什么没有药物过敏史的儿童在感染 COVID-19 后会患上 SJS。
对于 SJS/TEN 的治疗，快速停用致病药物和加强支持治疗是治疗方法的基础。尽管有报道称全身性皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白、环孢菌素、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 拮抗剂和血浆置换可产生积极效果，但全身治疗的证据仍然不足 [28]。SJS/TEN 的最佳治疗策略仍存在争议。
我们的报告介绍了一名 15 岁男孩的病例，他近期曾感染 COVID-19，随后患上了 SJS。他没有过敏史。虽然我们的患者在出现症状之前确实有使用阿莫西林的历史，但我们对先前病例的回顾表明，COVID-19 在该病症中起着重要作用。
结论
史蒂文斯-约翰逊综合征 (SJS) 是一种危及生命的疾病，其特征是高烧和严重的粘膜皮肤病变，通常由药物或感染引发。在 COVID-19 大流行期间，被诊断患有 SJS/TEN 的患者数量持续增加，表明 COVID-19 与 SJS/TEN 的发病之间存在显著关联。本病例报告旨在提高人们对儿童人群中 COVID-19 诱发严重 SJS 的可能性的认识，并对已报告的儿科病例进行分析和总结。鉴于 COVID-19 会增加人体对药物的敏感性，因此处方人员在选择和给药时必须谨慎。在 COVID-19 大流行期间，加强对儿科患者的监测至关重要，以确保及早发现 SJS/TEN 症状并及时进行治疗干预。需要进一步研究以阐明将 COVID-19 与 SJS/TEN 联系起来的确切机制并制定有效的预防和治疗策略。
数据和材料的可用性
当前研究期间使用和/或分析的数据集可以根据合理要求从相应的作者处获得。
缩写
史蒂文斯-约翰逊综合征
中毒性表皮坏死松解症
免疫球蛋白
体表面积
2019冠状病毒病
白细胞
血红蛋白
红细胞沉降率
C反应蛋白
血尿素氮
肌酐
乳酸脱氢酶
人类免疫缺陷病毒
埃布斯坦-巴尔病毒
Fas–Fas 配体
天然杀手
参考
Liotti L, Caimmi S, Bottau P 等。药物诱发的 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症儿童的临床特征、结果和治疗。Acta Biomed。2019；90(3):52–60。https://doi.org/10.2375
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