利妥昔单抗致抗N-甲基-d-天冬氨酸受体抗体脑炎患者脑静脉窦血栓形成1例及文献综述
抽象的
抗 N-甲基-d-天冬氨酸受体抗体脑炎患者在没有潜在血栓形成状态的情况下，尚未报告发生脑静脉窦血栓形成，而利妥昔单抗诱发的脑静脉窦血栓形成则很少见。我们报告了一名患有抗 N-甲基-d-天冬氨酸受体抗体脑炎且没有促血栓形成状态的患者，他在接受利妥昔单抗治疗后发生了脑静脉窦血栓形成。
一名 15 岁的斯里兰卡女孩，两年前曾患过一次抗 N-甲基-d-天冬氨酸受体抗体脑炎，病情一直处于缓解期，但抗 N-甲基-d-天冬氨酸受体抗体脑炎复发，症状为反复癫痫发作、缄默症和认知异常。由于对一线免疫疗法反应不佳，她每周接受四剂利妥昔单抗治疗。第四剂治疗两天后，她头痛加剧，头颅磁共振静脉造影证实了脑静脉窦血栓形成。血栓前状态筛查结果为阴性。抗凝治疗后，她恢复正常。
本病例强调了在抗 N-甲基-d-天冬氨酸受体抗体脑炎的背景下，使用利妥昔单抗治疗后会发生罕见但严重的脑静脉窦血栓形成并发症，并告知临床医生警惕接受免疫疗法治疗的抗 N-甲基-d-天冬氨酸受体抗体脑炎患者出现新发头痛。
背景
脑静脉窦血栓形成 (CVST) 是由于血凝块导致硬脑膜窦和脑静脉完全或部分阻塞。临床表现为头痛、呕吐、意识障碍、癫痫发作和局灶性神经系统体征 [1]。CVST 是由静脉淤滞、血管壁损伤和/或高凝状态引起的。CVST 的病因多种多样，包括感染、炎症、脱水、促血栓形成状态、妊娠、恶性肿瘤、头部损伤和药物 [1]。与 CVST 常相关的自身免疫性疾病包括白塞氏病、系统性红斑狼疮 (SLE)、干燥综合征和抗磷脂抗体综合征 (APLS) [2]。
抗 N-甲基-d-天冬氨酸受体 (NMDAR) 抗体脑炎 (NMDARE) 于 2005 年首次被描述，目前已成为继病毒性脑炎和急性播散性脑脊髓炎 (ADEM) 之后的第三大脑炎病因 [3]。该病由针对脑内 NMDA 受体 GluN1 亚基的 IgG 抗体介导，主要影响儿童和青少年。该病具有特征性的多阶段进展，从认知和精神表现到癫痫、运动障碍和昏迷 [3]，但如果及早治疗，预后良好。初始治疗包括静脉注射甲基泼尼松龙 (IVMP)、静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 或血浆置换 (PLEX)，而利妥昔单抗和/或环磷酰胺则用作二线治疗。
尚未见与 NMDARE 相关的、不伴有血栓前状态的 CVST 的报道[4,5,6]，而与利妥昔单抗相关的 CVST 此前仅有 7 次报道[10,11,12,13,14,15,16]。我们报道了 NMDARE 中第一例与利妥昔单抗治疗相关的 CVST 病例，并回顾了相关文献。
病例报告
一名 15 岁的斯里兰卡女孩，两年前被诊断出患有 NMDARE，出现行为改变和言语减少持续 1 周。两年前首次就诊时，她曾接受 IVMP 和 PLEX 治疗，但不需要长期维持免疫治疗。在这次就诊之前，除了学校学习成绩退步外，她的身体状况相当好。这次入院后，她出现了局灶性癫痫和口面运动障碍，同时变得越来越沉默但焦躁不安。她没有发烧，也没有表现出任何结缔组织疾病的症状。神经系统检查没有异常。
她的全血细胞计数、肾脏和肝脏状况以及炎症标志物均正常。磁共振成像 (MRI) 显示左尾状核、壳核和岛叶皮质异常增厚且信号强度增加（图 1）。左小脑半球也出现信号变化，并伴有额外的扩散受限。这些特征与主要涉及右大脑半球和左小脑半球的脑炎相符。脑脊液 (CSF) 分析正常，但在 CSF 中检测到 NMDAR 抗体。增强计算机断层扫描 (CT) 腹部和骨盆未发现任何畸胎瘤。
图 1
磁共振成像显示右后额叶（箭头）和顶叶（虚线箭头）皮质增厚和脑沟消失，T2/FLAIR 信号强度高
诊断为 NMDARE 复发，并给予 IVIG 0.4 g/kg/天和 IVMP 1 g/天治疗 5 天，随后口服泼尼松龙 1 mg/kg，治疗后她的癫痫发作停止，但行为改善甚微。由于感染和抗生素引起的肝损伤，利妥昔单抗被推迟。在此期间，她的癫痫发作复发，在完成 IVIG 治疗 21 天后进行了 5 个周期的 PLEX 治疗。完成 PLEX 治疗后，住院期间每周给予 4 次 500 mg 利妥昔单抗治疗。
接受利妥昔单抗治疗后，患者的行为显著改善，不再发作癫痫，但在接受第四剂利妥昔单抗治疗后 2 天（发病第 11 周）出现新的剧烈头痛。患者未出现发烧或呕吐症状，神经系统检查未见异常。由于患者配合度差，未见视眼底显影（图 2）。
图 2
事件时间表
她的头颅磁共振静脉造影（MRV）显示左侧横窦和乙状窦脑静脉窦血栓形成（图3），而MRI显示脑炎正在消退。
图 3
头颅磁共振静脉造影显示左横窦（箭头）和乙状窦（虚线箭头）脑静脉血栓形成
她的抗心磷脂抗体、抗核抗体 (ANA)、β2 糖蛋白、蛋白 C、S、抗凝血酶 III 活性和凝血因子 V Leiden 均正常。她开始接受依诺肝素和华法林抗凝治疗。她的头痛在 7 天后消失，并且病情逐渐好转。
由于该患者没有任何血栓前状态的证据，因此认为 CVST 是由利妥昔单抗引起的。6 个月后的随访 MRV 显示 CVST 完全缓解，6 个月后停用华法林。继续使用霉酚酸酯进行免疫治疗，并逐渐减少口服泼尼松龙的剂量。
讨论
利妥昔单抗已成为 NMDARE 的有效治疗方法，并越来越多地被用作一线疗法，特别是当 IVIG、IVMP 和 PLEX 反应延迟或不足时。CVST 被认为是利妥昔单抗治疗的罕见并发症，而仅有三例报告称在被认为具有相关血栓前状态的患者中，与 NMDARE 相关的 CVST（表 1）。我们报告了一名患有 NMDARE 但没有血栓前状态的患者，他在服用第四剂利妥昔单抗 2 天后出现了 CVST。
在第一份 CVST 相关 NMDARE 报告中，患者被诊断为共存抗磷脂抗体综合征 (APLS) [4]，在第二份报告中，患者的第 8 因子水平升高 [5]，这两种情况都是易患 CVST 的血栓前状态。在第三份报告中，患者入院时被发现患有 CVST，随后被诊断为 NMDARE。然而，该患者 CVST 的原因尚未评估 [6]。稀少的文献表明，NMDARE 本身不太可能导致 CVST。此外，我们的患者在 MRI 上明显显示其脑炎变化正在消退时患上了 CVST。
NMDARE 的多种治疗方式与促凝状态有关。已知 IVIG 会因高粘度和毛细血管血流减少而导致深静脉血栓形成。尽管 IVIG 的半衰期为 21 天，并且已报告延迟血栓形成，但在治疗的第一周内血栓形成风险更高 [7,8]。该患者在使用 IVIG 后近 10 周出现 CVST。她在使用 IVIG 21 天后还接受了 PLEX 治疗，这会消除血液循环中剩余的免疫球蛋白。因此，IVIG 引起的高粘度导致 CVST 的可能性不大。
高剂量类固醇的使用与深静脉血栓形成和肺栓塞有关，治疗后第一个月的风险最高 [9]。外源性类固醇导致血栓形成的确切机制尚不清楚，但已发现使用类固醇的患者的纤维蛋白原、血管性血友病因子 (VWF) 和凝血酶水平升高 [10]。该患者在开始使用类固醇 2 个月后患上了 CVST。尽管有所延迟，但类固醇治疗可能在一定程度上导致了她的 CVST 的发展。
据报道，血栓形成是利妥昔单抗（一种抗 CD20 单克隆抗体）的并发症。在接受利妥昔单抗治疗的 38 例低级别淋巴瘤患者中，1 例患者发生了静脉血栓形成 [11]。利妥昔单抗治疗寻常型天疱疮的试验报告，在首次输注利妥昔单抗 2-10 周后，有 7 例发生静脉血栓栓塞症 (VTE) [12,13,14,15,16]。两项评估利妥昔单抗治疗免疫性血小板减少症的多中心随机对照试验报告，治疗组有 4 例患者发生血栓形成，而安慰剂组无一例 [17]。从首次输注利妥昔单抗开始的 VTE 持续时间从 7 周到 125 周不等。在该患者中，首次服用利妥昔单抗与 CVST 发展之间的时间关系为 5 周，在排除促血栓形成状态和结缔组织疾病后，CVST 归因于利妥昔单抗。
利妥昔单抗相关血栓形成的机制尚不清楚，但有研究表明，利妥昔单抗与人抗嵌合抗体的免疫复合物激活补体会增加血栓形成风险 [18]。也有人认为，利妥昔单抗治疗后出现的血小板减少可能与血小板聚集有关 [19]。该患者未发生血小板减少。
结论
该案例强调了在 NMDARE 背景下利妥昔单抗治疗后发生罕见但严重的 CVST 并发症，并告知临床医生警惕接受免疫疗法治疗的 NMDARE 患者出现新发头痛。
数据和材料的可用性
不适用。
缩写
急性播散性脑脊髓炎
抗核抗体
抗磷脂综合征
中枢神经系统
脑脊液
计算机断层扫描
脑静脉窦血栓形成
免疫球蛋白G
静脉注射甲基强的松龙
静脉注射免疫球蛋白
磁共振成像