一名被诊断患有 HNF1AMODY 的非洲年轻人的治疗从每日多次胰岛素注射改为磺脲类药物：病例报告
抽象的
青少年成年型糖尿病是单基因糖尿病最常见的病因之一，很容易被误认为是 1 型糖尿病。青少年成年型糖尿病的诊断对遗传咨询、家庭筛查和精准糖尿病治疗有直接影响。然而，基因检测的成本和确定要检测的个体是撒哈拉以南非洲地区诊断和管理的主要挑战。我们报告了撒哈拉以南非洲地区首例有记录的 HNF1A 青少年成年型糖尿病病例。
一名 20 岁的黑人非洲年轻女性，14 岁，被诊断患有 1 型糖尿病，于门诊接受常规糖尿病咨询。她每天注射多次胰岛素；总剂量为 0.79 IU/kg/天，HbA1c 为 7.7%。其余实验室检查均正常。在扩展实验室分析中，她有良好的残留胰岛素分泌，餐后血浆 C 肽水平为 1150 pmol/L。她的谷氨酸脱羧酶 (GAD65)、胰岛抗原 2 (IA-2) 和锌转运蛋白 8 (ZnT8) 胰岛自身抗体检测呈阴性。使用从颊样本中提取的 DNA 进行单基因糖尿病的靶向下一代测序 (t-NGS)。她被诊断出患有 HNF1A 青少年成熟型糖尿病，c.607C > T； p.(Arg203Cys) 致病变异，这种变异在撒哈拉以南非洲从未报告过。她的临床医生提供了遗传和治疗咨询。在诊断出青少年成年型糖尿病后的 10 个月内，她成功地从每天多次注射胰岛素改为口服抗糖尿病药片（磺脲类），同时保持稳定的血糖控制（HBA1c 为 7.0%）并减少低血糖。她表示，每天刺破手指进行血糖监测让她轻松了许多。
本病例表明，撒哈拉以南非洲地区可能存在 HNF1A 型青年糖尿病（以及可能存在其他单基因糖尿病原因）。青年糖尿病的诊断可能对治疗产生重大影响，改变患者的生活。
背景
青少年成人型糖尿病 (MODY) 是最常见的单基因糖尿病，是一类罕见的异质性内分泌疾病，由对胰腺 β 细胞发育和/或功能至关重要的基因突变导致。MODY 很容易被误认为是 1 型或 2 型糖尿病。识别 MODY 的经典临床诊断特征是糖尿病发病年龄较小 (< 25 岁)、父母有糖尿病家族史、有残留胰岛素分泌的证据以及不存在胰岛细胞自身免疫 [1,2]。然而，只有通过使用分子技术进行基因检测以识别突变才能确认 MODY 的确诊 [3]。正确诊断 MODY 对糖尿病精准医疗至关重要 [4]。例如，根据 MODY 基因和患者的临床特征，正确诊断 MODY 可以促使停止糖尿病治疗或停用胰岛素 [5]。
在非洲大陆黑人群体中，诊断 MODY 的负担和临床益处在很大程度上是未知的 [6]。这主要归因于分子诊断方法相对昂贵（即使对于发达国家也是如此），但也归因于非洲临床环境中的怀疑指数低 [6,7,8]。识别非洲患有 MODY 的个体可能有助于正确选择可能从过度胰岛素治疗（价格昂贵，需要每天多次注射和血糖监测）过渡到廉价口服降糖药的个体，这些药物随时可用、负担得起、易于管理且被大多数患者普遍接受。在本报告中，我们介绍了一名撒哈拉以南非洲黑人青年被诊断为 HNF1AMODY 的病例，该青年先前被诊断为 1 型糖尿病并每天多次注射胰岛素治疗。据我们所知，这是撒哈拉以南非洲地区第一例有记录的 HNF1AMODY 病例。 MODY 的诊断导致停止胰岛素治疗，转为磺脲类口服抗糖尿病治疗，同时保持最佳血糖控制。
病例介绍
一名 20 岁的黑非洲青年女性到门诊部进行常规会诊和随访。她在 14 岁时被诊断出患有 1 型糖尿病，表现为突然出现渗透性症状（口渴、多尿和不明原因的体重减轻），随机血糖为 471 mg/dL（25.9 mmol/L），酮尿为 8.0 mmol/L。诊断出糖尿病时的体重为 50 公斤，糖化血红蛋白为 10.9%。她是独生女，没有已知的父母糖尿病史。她的父亲已经去世，无法确定是否患有糖尿病。她立即住院，并按照标准方案通过静脉输液和胰岛素纠正酮症。向患者和她的母亲提供了关于 1 型糖尿病的基本教育。她在每天注射多次胰岛素一周后出院。她的胰岛素治疗（包括胰岛素注射器、血糖仪和试纸等配件）由喀麦隆的“改变儿童糖尿病”（CDiC）项目免费提供。CDiC 项目为被诊断患有儿童糖尿病的儿童和年轻人提供免费的综合护理 [9]。
在就诊当天的门诊复查中，她报告自确诊以来从未因糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 或严重低血糖住院。她承认在过去 6 个月内曾发生过一些间歇性低血糖发作（无法量化），通过进食得到纠正。她表明自己知道低血糖的体征和症状，以及如何纠正轻微事件。她的胰岛素治疗方案是早上服用 Actrapid® 18 IU，午餐服用 18 IU，晚餐前服用 18 IU Mixtard 30®。总剂量为 54 IU/天，相当于 1.08 U/kg/天。她报告平均每周监测血糖七次。她的生命体征正常，体重和身高分别为 58 公斤和 170 厘米[计算出的体重指数 (BMI) 为 20.0 公斤/米2]。她报告说她的月经周期规律，为 28 天，12 岁时月经初潮。她的注射部位、足部和其余的体格检查均未发现异常。临床检查未发现远端周围神经病变的迹象，她报告说从未被诊断出患有任何相关的自身免疫性或慢性疾病。尿液分析显示大量糖尿（60 mml/L），没有明显的酮尿或蛋白尿。她报告说作为一名本科大学生独自生活，通常会乘坐公共交通工具去就诊。她没有医疗保险，并称自己身体状况良好。她看上去并不痛苦，也没有报告说自己因为糖尿病而受到歧视。
实验室检查显示，HbA1c 为 7.7%，有证据表明内源性胰岛素分泌明显，刺激后血浆 C 肽为 1150 pmol/L。在非空腹状态下常规家庭餐后 5 小时内测量血浆 C 肽（非空腹 C 肽测量）。胰岛自身抗体血清学分析均为阴性；谷氨酸脱羧酶 (GAD65, < 5.0 U/mL)、胰岛素抗原 2 (IA-2, < 7.5 U/mL) 和锌转运蛋白 8 (ZnT8, < 10 U/mL)。血脂和肝功能正常。其余实验室检查结果总结在表 1 中。
根据诊断后 6 年血浆 C 肽水平升高和胰岛自身抗体（GAD65、IA-2、ZnT8）测试阴性、血糖控制相对较好以及没有任何慢性疾病，建议她进行单基因糖尿病检测。在样本采集前，专门的护士提供了预检测咨询。唾液样本用 Isohelix GeneFix® 唾液 DNA 收集管收集，并在初次评估后约 15 个月送至埃克塞特基因组学实验室进行单基因糖尿病检测。在英国埃克塞特皇家德文郡大学医疗保健 NHS 基金会埃克塞特基因组学实验室，使用靶向下一代序列 (t-NGS) 面板测试了总共 57 个先前描述的单基因糖尿病基因 [3]。由于已知的致病杂合错义突变 c.607C > T 和蛋白质效应 p.(Arg203Cys) [10]，确诊为肝细胞核因子 1 α MODY (HNF1AMODY)。
在 MODY 的分子诊断结果出来后，她被邀请进行遗传咨询，内容涉及诊断的含义、家庭筛查的重要性以及改用口服抗糖尿病治疗的可能性。她的母亲被邀请进行咨询和检测（HbA1c 4.5%，收集唾液以备将来检测）。在这次会诊中，患者报告了几次低血糖发作，并已自我纠正。她的随机血糖为 114 mg/dL (6.2 mmol/L)，诊所的 HbA1c 为 6.2%。她的胰岛素治疗减少为早上饭前注射两次 NPH（中性鱼精蛋白锌）胰岛素，每次 12 IU，晚上饭前注射 12 IU。治疗 1 周后，她报告了三次非严重低血糖发作。她的胰岛素进一步减少为早晚饭前 8 IU 的 NPH 胰岛素，并开始每天早上服用一片 2 毫克的格列美脲。她后来报告出现了严重的低血糖发作，并被建议停止注射胰岛素，继续服用格列美脲 2 毫克，每日两次。三个月后，从每日多次注射胰岛素转为服用磺酰脲类药物片（格列美脲）后，她的 HbA1c 为 5%。自从改用磺酰脲类药物单独治疗后，她没有报告任何低血糖发作。此外，她也没有报告对新疗法有任何其他不良反应或不耐受。在常规会诊中，在停止胰岛素治疗并转为服用格列美脲片 1 年后，她的体重为 55 公斤（BMI 19.0 公斤/米2），HbA1c 为 7.0%。根据她的病历，她没有被诊断出患有任何慢性疾病，如糖尿病视网膜病变、周围神经病变或任何心血管或严重的神经系统疾病。她报告说，在之前的治疗方案下，她不再需要每天刺破手指进行毛细血管血糖监测。她的病历中记录的长期糖尿病管理计划是继续磺脲类药物治疗，同时每年至少监测两次 HbA1c，并在必要时加强治疗。
讨论
我们曾报道过一例 HNF1AMODY 病例，该病例发生在撒哈拉以南非洲地区的一名年轻女性身上，她被误诊为 1 型糖尿病，并多次注射胰岛素治疗。在正确诊断 HNF1AMODY 并接受充分治疗咨询后，患者停止使用胰岛素，转而使用磺脲类口服抗糖尿病药物治疗，同时保持最佳血糖控制。
据我们所知，这是撒哈拉以南非洲地区第一例 HNF1AMODY 病例报告，清楚地​​凸显了做出这一诊断的临床益处。目前，撒哈拉以南非洲地区 MODY 和其他形式的单基因糖尿病的负担尚不清楚。这可能是因为临床医生的临床怀疑指数低，但更可能因为基因检测的成本高。目前，撒哈拉以南非洲地区仅报告了两例永久性新生儿糖尿病（一种通常在婴儿期诊断出的单基因糖尿病）。第一例报告病例是一名乌干达男性幼儿（诊断时约 19 个月大），其 KCNJ11 基因发生错义突变 p.(Arg201Cys) [11]。第二例报告病例是一名多哥 8 岁女童，被诊断出患有 KCNJ11 基因中一种新的杂合错义突变 p.(Phe333Val) [12]。这些病例的诊断是在埃克塞特基因组学实验室使用桑格测序确认的，该实验室是英国单基因糖尿病基因检测的国家参考中心，但也为全球提供服务。北非人群中有多起关于 MODY 和其他综合征性单基因糖尿病形式的报告 [13,14,15]。这可能是由于近亲结婚率高导致其他遗传病占主导地位，因此临床怀疑指数较高 [16]。此外，无论是在北非国家还是由于它们与欧洲相对较近，分子检测技术的可及性都可以为该地区提供与撒哈拉以南非洲相比的额外优势。
迄今为止，已有 11 个基因突变被报道会导致 MODY [2]。大多数 MODY 病例是由编码葡萄糖激酶的 GCK 基因 (GCKMODY) 和肝细胞核因子基因 HNF1A 和 HNF4A 突变引起的[17]。我们的患者被诊断为 HNF1AMODY。HNF1A 突变导致 β 细胞进行性衰退，其特征是 β 细胞增殖减少和 β 细胞凋亡增加。临床上，HNF1A 突变患者在青少年期或成年早期会表现出葡萄糖不耐受，伴有进行性高血糖和低肾糖阈值。这与我们病例在 14 岁时诊断为糖尿病的情况一致。已知 HNF1AMODY 对磺脲类药物极为敏感 [1,2,18]。研究表明，糖尿病病程较短、转为胰岛素治疗时 HbA1c 和 BMI 较低的患者接受磺脲类药物治疗后，血糖控制得到改善 [19,20]。考虑到我们的患者糖尿病病程相对较短、BMI 较低且有残留内源性胰岛素分泌，这或许可以解释为何患者在从胰岛素治疗转为磺脲类药物治疗后，血糖控制仍然良好。这种治疗变化对撒哈拉以南非洲地区意义重大，因为该地区获取和坚持胰岛素治疗极具挑战性 [21]。此外，磺脲类药物治疗方案易于管理、价格低廉、在大多数中低收入国家 (LMIC) 都很容易获得，并且不需要频繁监测血糖水平 [22]。
我们的病人报告没有糖尿病家族史。她唯一健在的父母（母亲）没有患糖尿病（HbA1c 为 4.5%）。她母亲唾液样本的基因检测结果为 HNF1AMODY 阴性。我们不知道她已故的父母（父亲）是否患

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付5元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付5元