胰腺、肺和脑上的播散性隐球菌：病例报告
抽象的
隐球菌是一种机会性感染，通过吸入环境获得，主要影响免疫系统受损的人。它通常在通过肺组织时导致肺炎。感染可通过血流传播到各个器官，导致中枢神经系统脑膜炎或脑炎。据报道，播散性隐球菌会影响皮肤、肝脏、眼睛、淋巴结、骨髓、脾脏、肾脏和肠道，大大增加发病率和死亡率。然而，隐球菌影响胰腺的情况相对罕见，少数病例报告强调了严重的器官损伤和高死亡率。
在本病例报告中，我们介绍了一名 36 岁亚洲男性的病例，该患者有 2 周的头痛和右眼视力模糊病史。胸部计算机断层扫描显示脑磁共振成像显示多个脑肿块，左下肺区肿块和胰尾肿瘤。内镜超声引导下细针活检和计算机断层扫描引导下肺活检证实了涉及胰腺、肺和脑的播散性隐球菌感染的诊断。抗真菌治疗后，患者的临床状况有所改善。此外，我们发现抗粒细胞巨噬细胞集落刺激因子抗体是该患者播散性隐球菌感染的危险因素。
播散性隐球菌病可能是一种致命疾病，正如先前文献所强调的那样。然而，使用增强谐波内镜超声和内镜超声引导下的活检进行早期诊断，以及像我们的病例所展示的那样及时治疗，可以改善预后并防止死亡。
背景
隐球菌是一种潜在的致命真菌感染，可分为新型隐球菌或格特隐球菌。前者全球分布，在禽类排泄物中大量存在 [1,2]，而格特隐球菌传统上被视为热带或亚热带真菌。在自然界中，隐球菌从环境中吸入并穿过肺组织，随后在免疫抑制状态下引起肺炎。否则，这些真菌细胞也能够在免疫功能正常的病例中建立无症状潜伏感染。一旦免疫系统受到抑制，这些细胞就会爆发，并可能通过血液传播到其他组织。这最常发生在中枢神经系统中，导致脑膜炎或脑炎，颅内压升高，进而对个人构成致命威胁，正如我们的病例所见。
尽管隐球菌病在免疫功能正常的人群中很少见，但最近在北美和加拿大的健康人群中病例有所增加 [3]。在 300 名被诊断为隐球菌感染的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阴性患者中，25% 接受过类固醇治疗，24% 患有慢性肝病、肾病或肺病，16% 患有恶性肿瘤，15% 接受过实体器官移植 [4]。值得注意的是，这些患者中有 30% 没有明显的潜在疾病。一般来说，隐球菌脑膜炎很少发生在之前健康的个体中，美国每年报告的发病率约为 3000 例，相当于每年每 100,000 人中估计有 1 例发病。在已确定的风险因素中，肺泡蛋白沉积症（其特征是针对粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 的自身抗体）与细胞内感染（包括隐球菌病）有关。在我们的病例中，这种关联可能通过阻断 STAT5 磷酸化来抑制巨噬细胞信号传导 [5]。
此外，先前发表的文献中提到的其他器官包括皮肤、肝脏、眼睛、淋巴结、骨髓、脾脏、肾脏和肠道。隐球菌感染胰腺组织相对罕见，而播散性隐球菌可能会恶化，导致严重的器官损伤和高死亡率。本病例报告强调了对胰腺隐球菌感染而非胰腺恶性肿瘤的认识。经过对比增强谐波内镜超声检查 (CEH-EUS) 和 EUS 引导细针活检 (EUS-FNB)，我们的患者被诊断为胰腺隐球菌。还发现了与 GM-CSF 自身抗体有关的非传统风险因素，患者在接受抗真菌治疗后最终出现了良好的结果。
病例介绍
一名 36 岁的亚裔男性，无既往病史，相对健康，因头痛、头晕和右眼视力模糊持续 2 周而入院。他是一名鸡肉摊贩。为了寻求帮助，他来到我们的神经外科就诊，初始生命体征显示血压为 134/97 mmHg，心率为 89 bpm，呼吸频率为每分钟 18 次，体温为 36.4 °C。进行了神经系统检查，评估了定向力、记忆力、抽象思维和计算能力——所有功能均完好无损。然而，视野检查显示偏盲。其他测试，包括评估瞳孔大小、光反射、眼球运动、面部感觉、下颌张开、角膜反射、嘴角、腭垂/腭运动和感觉/运动功能，均未显示异常。后续体格检查显示胸部对称性扩张，呼吸音清晰，腹部柔软，肠鸣音正常，无腹部压痛。
他的脑部磁共振成像 (MRI) 显示多个脑肿块（图 1）。然而，他没有相关症状，包括发烧、体重下降或腹部不适。初步诊断为脑肿瘤，怀疑有颅内转移。因此，他接受了一系列肿瘤检查，包括腹部超声检查（图 2）、胸部计算机断层扫描 (CT)（图 3）和血清肿瘤标志物。同时发现左下肺野有一个肿块（4 cm）和胰尾肿瘤。根据一系列 MRI 扫描（图 4），怀疑是胰腺癌伴脑和肺转移。因此，患者接受了 EUS 引导下细针活检 (EUS-FNB)（图 5）以检查胰腺肿瘤，随后又接受了 CT 引导下活检以检查肺肿块。隐球菌乳胶试验结果为1:32，病理结果显示真菌元素具有厚荚膜（图6），左肺腔病变CT引导下活检也显示隐球菌感染导致真菌污染，包括黄色瘤状和坏死性炎症。该非免疫缺陷患者的最终诊断为播散性隐球菌感染，累及胰腺、肺和脑。我们进行了文献中之前提到的播散性隐球菌感染的其他风险因素检测，包括恶性肿瘤、HIV状态和肝硬化，我们的专家组确定这些风险因素均为阴性。
图 1
双侧小脑半球出现多处增强病变，初步印象为脑转移
图 2
腹部超声检查显示胰尾处有一个 41 毫米的低回声肿块
图 3
胸部计算机断层扫描显示左下肺野有一个椭圆形空腔肿块（4 厘米）
图 4
磁共振胆胰管造影 (MRCP) 怀疑为假性囊肿或囊性肿瘤，疑似粘液性囊腺瘤
图 5
对比增强谐波内镜超声检查 (CEH-EUS) 显示血管稀少，弹性成像下等增强病变，回声纹理柔和
图 6
内镜超声细针抽吸 (FNA) 病理细胞学检查显示真菌酵母菌荚膜增厚，粘液胭脂红染色突出显示（黑色箭头）
随后，抗 GM CSF 抗体血清样本检测呈阳性，这是非 HIV 隐球菌性脑膜炎的诱因之一。治疗开始于 2022 年 4 月 19 日至 2022 年 6 月 14 日，每天 4 次/每季度 (QID) 服用氟胞嘧啶 1500 毫克，同时从 4 月 19 日至 4 月 28 日服用 150 毫克的 ambisome，从 4 月 29 日至 6 月 14 日滴定至 350 毫克。随后，治疗方案从 6 月 14 日至 8 月 15 日改为氟康唑 600 毫克 QD，从 8 月 16 日至 11 月 30 日逐渐减少到 450 毫克 QD，最后从 2022 年 8 月 16 日至 2023 年 11 月 24 日降至 300 毫克 QD。在与传染病部门的随访预约期间，没有复视的报告。经过 6 个月的抗真菌治疗后，脑 CT 检查结果显示左脑区域隐球菌感染处于稳定状态。2023 年 6 月进行的脑 MRI 检查显示隐球菌瘤稳定，大小逐渐减小，局部水肿也消退。治疗和随访的时间线见补充图 1。
讨论
隐球菌病于 1894 年首次发现，并在 20 世纪 80 年代获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 大流行期间成为一种健康威胁。它最初被归类为一种真菌，但后来分为两个不同的种（加特隐球菌和新型隐球菌）[6]。获得性隐球菌病是由于吸入环境中的真菌细胞而发生的，随后导致免疫抑制患者患上肺炎。相反，在免疫功能正常的病例中，一旦宿主达到免疫抑制状态，真菌细胞可能会发展为无症状的潜伏感染并播散到其他组织，最常见的是中枢神经系统组织。隐球菌感染在中枢神经系统确立后，常常引起脑膜炎或脑炎，并伴有颅内压升高，如果不立即有效治疗，可能会导致死亡。
隐球菌性脑膜炎 (CM) 在 HIV 感染病例中很常见 [7,8]。此外，它还可能发生在其他形式的自然和医源性免疫抑制中。在美国的一项研究中，300 多名接受医源性免疫抑制的 HIV 阴性隐球菌感染患者中，25% 接受过类固醇治疗，24% 患有慢性肝病、肾病或肺病，16% 患有恶性肿瘤，15% 接受过实体器官移植 [3,9]。CM 很少发生在既往健康的患者身上，而许多原发性免疫缺陷或自身免疫性疾病已被证明与隐球菌性脑膜炎有关。特别是，抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 的自身抗体 [10,11,12,13] 的存在与细胞内感染（包括隐球菌病）有关。至于我们的患者，一系列评估隐球菌感染风险因素的检查，包括抗 HIV 抗体、肿瘤标志物和自身免疫滴度（ANA、C3/4、SSA/B），除患者处于糖尿病前期状态外，均显示正常结果。虽然患者未接受皮质类固醇或任何免疫抑制剂治疗，但抗 GM CSF 抗体的血液样本显示阳性结果比正常值高出三倍。
如之前报道的那样，除了肺和脑，隐球菌感染还涉及眼睛、脾脏、肝脏、骨髓、肾脏、前列腺、淋巴结、腹膜和皮肤。这种对脂质趋向性的可能解释之一是，大型多糖荚膜、真菌金属蛋白酶、细胞外脂质和磷脂 [14,15] 可能在隐球菌入侵患者中枢神经系统时充当毒力因子。此外，宿主鞘脂有助于肉芽肿形成，并可在隐球菌感染期间改变巨噬细胞对微生物的摄取、吞噬细胞反应和中性粒细胞的杀伤能力 [16,17,18,19]。
尽管如此，隐球菌感染胰腺的报道并不多，20世纪90年代的一系列病例报告显示，隐球菌感染的临床症状(包括与胰腺受累相关的症状)和严重程度差异很大[20，21，22，23]。
最后，如既往报道[23]，内镜超声检查可辅助诊断胰腺肿块性病变。在该病例中，EUS 引导下的活检显示胰周肿块为隐球菌瘤，提示恶性肿瘤与感染性病变相鉴别。EUS-细针穿刺（FNA）可显著提高诊断的准确

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