成年复发性肺结核患者双侧慢性空洞性肺曲菌球：病例报告及文献综述
抽象的
曲霉菌瘤是烟曲霉菌的球状生长物，是一种良性肺曲霉菌病。它通常影响免疫功能低下且肺结构解剖缺陷的患者。大多数曲霉菌瘤病例无症状，尽管 10% 的病例会自行消退。大多数患者的病变没有任何症状。诊断曲霉菌瘤需要直接血清学或微生物学证据以及放射学证据。
我们描述了一名 35 岁的成年奥罗莫男性患者，他出现盗汗、间歇性咳嗽和稀疏白色痰液、食欲不振和易疲劳等症状已有 3 个月。5 年前，他接受了涂片阳性的肺结核治疗，随后被确认已治愈。客观上，他呼吸急促，肋间、肋下和锁骨上凹陷，胸部对称运动。高分辨率计算机断层扫描显示双侧肺尖空洞性病变，核心软组织衰减球形肿块和空气新月征，提示为曲菌瘤，痰液光学显微镜检查证实了这些症状。患者接受了抗生素和抗真菌药物治疗。
曲霉瘤是慢性肺曲霉病的一种症状，慢性肺曲霉病是一类由持续性曲霉菌感染引起的肺部疾病。原发性曲霉瘤并不常见，经常发生在免疫系统受损的人身上。长时间咳嗽、发烧、胸痛和咯血都是肺曲霉瘤的症状。大多数情况下，肺曲霉病很难识别。尽管死亡率和发病率很高，但手术仍然是治疗肺曲霉瘤最有效的方法。
介绍
曲霉菌瘤是烟曲霉菌的球状团块，是一种非侵袭性肺曲霉菌病 [1]。曲霉菌属有大约 40 种可引起感染的霉菌 [2]，其中烟曲霉菌、黄曲霉菌和土曲霉菌是免疫功能低下人群中侵袭性曲霉菌病的最常见病因。这些霉菌产生的分生孢子浓度范围为每立方米 1 至 100 个分生孢子 [3]。肺部解剖缺陷且已有空洞的患者会患上曲霉菌瘤。原发性曲霉菌瘤并不常见，通常发生在免疫系统受损的人身上，例如中性粒细胞减少症患者、长期使用糖皮质激素的患者或获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 患者，这是由于曲霉菌侵入支气管并引起空洞 [4]。当免疫功能正常的患者在干燥或极其多尘的环境、干草仓或堆肥场中接触到曲霉菌孢子，并且患有肺部疾病，如结核病 (TB)、结​​节病、肺脓肿、支气管囊肿或肺肿瘤时，就会发生继发性曲霉菌瘤 [5,6,7]。最常见的先前存在的肺部疾病是结核病，结核病和曲霉菌瘤的诊断间隔时间可能为不到 1 年到 30 年 [6]。Denning 等人报道了曲霉菌感染与肺结核和哮喘患者有关。据预测，全球至少有 372,385 人在接受肺结核治疗后患上慢性肺曲霉菌病 [8]。曲霉菌瘤的自然病史仍然大多未知 [9]。尽管 10% 的曲霉球病例会自行消退，但大多数病例仍无症状 [9,10]。即使接受治疗，肺曲霉球的发病率和死亡率仍然很高。如果不及时治疗，最终可能会损害整个肺叶或肺部 [11,12]。胸部影像学检查可能显示一些有助于诊断该疾病的独特模式，尽管某些诊断通常需要病理组织检查 [13]。咯血、咳嗽、胸痛和发烧是一些非特异性症状 [14]。肺内病变引起的严重或持续性咯血是致命的 [15]，因为抗真菌药物只能部分消除已在肺腔内定居的真菌球 [16]。除了缓解症状外，手术切除局限性肺部病变还可增加曲霉球持久缓解的可能性 [17,18]。下面我们讨论一位结核病复发的成年患者，该患者还被诊断为双侧慢性空洞性曲霉菌瘤。该病例具有独特的表现，因为活动性肺结核和肺曲霉菌瘤同时发生的情况非常罕见，需要高度警惕并及时开始抗结核和抗真菌治疗。此外，该指示病例带来了一个学习点，巩固了现有的传染病临床知识、影像学的重要性和治疗方案。
病例介绍
患者为35岁的奥罗莫族男性，症状为间歇性咳嗽、咯少量白痰、盗汗、体重明显下降（未量化）、食欲不振、易疲劳，已持续3个月。上述症状在过去3周内加重，并出现高烧、劳力性呼吸困难、痰量增多（有时带血）等相关症状。5年前曾治疗涂阳肺结核，经治疗后痊愈。除此以外，患者没有吸烟史，没有端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难或身体肿胀史，也没有糖尿病、高血压等慢性疾病。体格检查时，患者看起来病态严重（心肺窘迫）。他的生命体征为血压 107/70 mmHg，脉率 124 次/分，呼吸频率 32 次/分，腋窝温度 38.7 ℃，在室内空气中外周血氧饱和度为 85%。呼吸系统检查时，他呼吸急促，肋间、肋下和锁骨上凹陷，胸部对称运动。左肺后下 1/3 相对浊音。听诊时，双肺后上 1/3 有细小湿啰音，左肺后下 1/3 无气体进入。
对他进行了血液学、化学和影像学检查。结果显示，他的白细胞计数 = 9000/uL，血红蛋白 = 15 gm/dl，中性粒细胞 = 81%，随机血糖 = 134 gm/dl，肌酐 = 0.64，尿素 = 143，碱性磷酸酶 = 100 IU/L，天冬氨酸氨基转移酶 (AST) = 19 IU/L，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) = 26 IU/L，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测 = 无反应，红细胞沉降率 (ESR) = 74 mm/小时，痰液 geneXpert 利福平耐药性 (RIF) 检测显示检测到结核分枝杆菌。但未检测到利福平耐药性。心电图显示正常窦性心律。前后位胸部X光检查显示双侧上肺陈旧性纤维化改变、双侧上肺区肺结节、左下肺区实变伴胸腔积液（图1）。高分辨率胸部计算机断层扫描（CT）显示双侧肺尖空洞性病变，中央区域软组织衰减圆形肿块，周围有空气新月征，提示为曲菌瘤（图2）。左肺实变，双侧下叶毛玻璃影，左胸膜积液继发于支气管肺炎和肺炎旁积液（图3）。痰液样本光学显微镜检查显示宽大、无色、有分隔和分支的菌丝。由于我们机构无法进行这些测试，因此未进行真菌培养和血清学测试。
图 1
后前位 (PA) 胸部 X 光检查显示双侧上叶陈旧纤维化改变、双侧上肺区肺结节和左侧胸腔积液
图 2
高分辨率胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示空气新月征
图 3
胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描图像显示左肺实变，双侧下叶毛玻璃影和左胸膜积液
随后，经评估为双侧慢性空洞性肺曲菌球加结核后肺纤维化加重度社区获得性肺炎伴有副肺炎性积液加肺结核（复发），患者入住男科病房并开始治疗。患者接受鼻内吸氧 5 L/min、头孢曲松 1 gm 静脉注射 2 次/天，共 7 天、环丙沙星 400 mg 静脉注射 2 次/天，共 10 天、阿奇霉素 500 mg 口服 5 天、抗结核病 2RHZE/4RH 方案（每日四片）、吡哆醇 25 mg 口服/天、伊曲康唑 400 mg 口服/天。开始上述治疗 2 周后，患者病情好转出院。客观上，生命体征均在正常范围内。胸部检查发现，左肺后下 1/3 处空气进入减少。出院时患者服用了抗结核药物，伊曲康唑 200 毫克，每日两次，口服，共 6 个月，吡哆醇 25 毫克，每日一次，口服，共 1 个月，每月预约一次。医生告知患者应采取必要的预防措施，以防止将结核病传播给家人和社区。出院 1 个月后患者再次接受评估，尽管他主诉间歇性呼吸困难、咳嗽和易疲劳，但呼吸状况明显改善。再次进行胸部 X 光检查显示实变和胸腔积液缓解，但空洞性病变无变化。由于患者不愿意第二次支付影像费用，因此未重复进行 CT 扫描。医生建议他严格服药并继续定期随访。
讨论
曲霉肿是慢性肺曲霉病的一种症状，慢性肺曲霉病是由曲霉菌持续感染肺部引起的一组疾病[19]。单个（单纯性）肺曲霉肿是生长在单个肺腔内的真菌球。慢性空洞性肺曲霉病，以前称为复杂性曲霉肿，其特征是存在多个空腔，这些空腔中可能含有或不含有曲霉肿，并有肺部和全身症状以及炎症标志物升高，监测时间至少为 3 个月[11,20]。许多曲霉菌种是自然界中常见的腐生菌。烟曲霉菌是导致肺部疾病的主要原因。在美国等富裕国家，慢性肺曲霉病的患病率较低，每 100,000 人中不到 1 例[21]。 1842 年，John Hughes Bennett 首次描述了空洞性曲霉菌病，他将该病解释为肺部多个大小不一的空洞中存在柔软的结核物质。1938 年，Deve 首次对曲霉菌瘤进行了全面描述，并将其命名为“巨型足菌肿”[22]。后来，Hinson 及其同事将曲霉菌瘤描述为已有肺空洞的腐生感染，这也是目前对它的理解[23]。曲霉菌孢子主要通过呼吸系统进入人体，同时也可以作为共生菌生活在外耳道中。这些丝状生物随后迅速繁殖，并在患病肺部或全身免疫缺陷时造成严重问题[24]。曲霉菌会制造蛋白质胶霉毒素、烟曲霉素和硫酸来逃避宿主的清除系统。在内皮细胞和上皮细胞中，产生的蛋白质可以限制纤毛运动并促进分生孢子内化。分生孢子可以与内皮细胞连接，渗入组织菌丝，并与呼吸系统中的白细胞接触 [25,26]。人类的适应性免疫反应负责清除免疫功能正常的宿主中的分生孢子，以及分生孢子在免疫功能低下的宿主中定植的位置，但人们对这种免疫反应知之甚少 [27]。
有多种风险因素可能导致肺曲菌球的发展。这些因素包括肺结核、囊性纤维化、慢性支气管扩张、尘肺、梗塞后肺空洞、放射后肺空洞、结节病、支气管囊肿和肺大疱、慢性肺脓肿、肺恶性肿瘤、强直性脊柱炎、营养不良、慢性阻塞性肺病 (COPD)、慢性肝病、移植后、干细胞移植、化疗、中性粒细胞减少症、长期使用皮质类固醇、艾滋病毒和原发性免疫缺陷综合征 [24,28,29]。在所有这些因素中，结核病是与肺曲菌球最常相关的因素 [30]。在 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 肺炎之后，也有新证据表明存在慢性空洞性肺曲菌球。最近的一份报告指出，一名 64 岁的男子接受了托珠单抗和地塞米松治疗 COVID-19。3 个月后，他再次到医疗机构就诊，抱怨咯血、咳嗽有痰和体重减轻 [31]。同样，一名接受特立氟胺治疗多发性硬化症的患者也报告出现了肺曲霉瘤 [32]。人们认为，在免疫系统健康的人中，曲霉瘤的发展需要巢穴的结构改变，这会导致气流变得停滞，从而使曲霉菌定植 [33]。我们的病例 5 年前因痰阳性肺结核接受治疗。尽管他被宣布治愈，但目前他的痰液基因专家结果为结核病阳性。先前接触结核病可能导致肺纤维化。结核病后肺纤维化是导致曲霉瘤发展的主要危险因素。虽然绝大多数肺曲菌球论文提到肺结核后发生曲菌球，但尚无文献报道结核病复发与肺曲菌球同时发生。
大多数患有曲霉球的患者可能不会出现任何病变症状。即使出现，症状也可能有所不同，而且由于其他潜在的肺部疾病过程，这些症状往往难以识别[34]。慢性咳嗽、发热、胸痛、咯血和某些与慢性消耗性疾病相关的症状是肺曲霉球的临床表现[35]。咯血是曲霉球最典型的症状[36]。真菌的内毒素、腔内血管的局部侵入或滚动的真菌球对腔内暴露的血管的机械刺激都可引起出血，通常来自支气管血管[37]。肋间动脉本身也可能是出血源。肋间动脉糜烂可能是由于真菌过程扩散并导致肺周围的实质损伤侵入附近的胸壁[38]。大动脉出血不太可能自行停止，可能会致命。2% 至 14% 的人死于曲霉球相关咯血 [15,39]。无法根据咯血的量级、复杂性、是否存在警告性轻微咯血或潜在疾病的种类来确定哪些患者会出现危及生命的咯血 [15]。我们的患者表现为间歇性咳嗽，持续 3 个月，伴有食欲不振和体重下降。此外，他还有盗汗、高烧和劳力性呼吸困难。虽然他很少看到带血的痰，但他没有报告有明显的咯血。
大多数情况下，诊断肺曲霉病可能很困难。要诊断曲霉肿，应将曲霉菌的直接血清学或微生物学证据与放射学证据相结合。另一方面，使用半乳甘露聚糖和 d-葡聚糖的血清诊断方法灵敏度和特异性有限 [40]。曲霉特异性免疫球蛋白 G (IgG) 抗体检测在灵敏度和重复性方面优于传统沉淀抗体检测。它现在是检测由烟曲霉引起的慢性空洞性肺曲霉肿 (CPA) 的最可靠方法，但没有证据表明它能有效识别由非烟曲霉引起的 CPA[41]。真菌培养也是诊断 CPA 的常用方法，但它有明显的缺点。据报道，呼吸道标本中曲霉菌的培养阳性率可低至 11.8% [40,42,43]。尽管体重减轻、咳嗽有痰、咯血、气短、胸闷和发烧等临床症状可能有所帮助，但这些症状很普遍，可能与潜在的肺部疾病有关 [44]。胸部 CT 扫描显示，曲霉菌瘤可见于肺部、胸膜或扩张性支气管。这是慢性肺曲霉菌病最明确的影像学表现 [45]。曲霉菌瘤的放射学特征是可移动的腔内肿块，通常发生在肺上叶；该肿块几乎是该病的典型特征 [46]。随着患者的移动，可能会出现 Monod 征（一种通常在腔内移动的圆形肿块），并出现传统的“空气新月征” [47]。放射学上，与单纯性曲菌瘤（可能具有薄壁、正常的相邻肺实质并且不累及胸膜）相比，慢性空洞性肺曲菌瘤可能更具侵袭性，导致更严重的肺实质破坏、边界不清的实变区域以及多个含有菌球、碎片和液体的空洞[9,45,47]。单纯性曲菌瘤患者通常无症状；然而，慢性曲菌瘤患者经常表现出更严重的症状，如咯血、支气管溢液、胸部不适、营养不良和呼吸功能下降[48,49]。我们对痰样本进行了显微镜检查，结果显示有分隔和分支的菌丝，这表明存在真菌感染。由于我们的机构中​​没有针对真菌感染的血清学检测，因此没有进行这些检测。我们进行了 PA 胸部 X 光检查和高分辨率胸部 CT 扫描。影像学表现符合慢性空洞性曲菌病。该病例的影像学征象清晰可见，如莫诺征和空气新月征。
尽管死亡率和发病率很高，但手术仍然是治疗肺曲菌瘤的最佳方法。最近在阿尔及利亚进行的一项回顾性研究支持了这一说法，该研究涉及 69 名接受肺曲菌瘤手术的患者，死亡率为 75% [50]。通过手术，真菌球、下面的腔和周围的病变实质都可以同时切除。手术的目的是防止可能致命的咯血以及持续炎症引起的侵袭性临床形式的肺纤维化和肾淀粉样变性 [51]。在决定手术方法之前，有必要确定患者是否可以手术，并通过评估呼吸功能和合并症来计划各种术后后果 [52]。呼吸储备差、多发性曲菌瘤或双侧曲菌瘤以及患者偏好都是使患者不适合手术的情况 [44]。对于需要药物治疗的无法手术的患者，有多种选择。据称全身给药时两性霉素 B 的治愈率为 10%，与自发消退率相当 [16]。同样，由于两性霉素 B 的危险性（特别是肾毒性），这种选择也是不可取的。尽管如此，根据葡萄牙最近的一份报告，病灶内浸润两性霉素 B 为慢性空洞性曲霉瘤患者带来了显著的临床改善，由于患者反复咯血且拒绝输血，该操作需要多学科医护人员参与 [53]。伊曲康唑成本相对较低、口服给药途径、显著的肺渗透性以及对烟曲霉的强效活性，是治疗曲霉瘤经过最多测试的唑类药物 [54]。与侵袭性肺曲霉病的治疗类似，美国传染病协会 (IDSA) 建议伊曲康唑剂量为每 12 小时口服 200 毫克，总治疗时间取决于患者的临床和放射学反应 [55]。伏立康唑是另一种口服药物，用于治疗耐药烟曲霉菌株。对于肺曲霉球，IDSA 建议伏立康唑第一天剂量为每

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