成人晚发型庞贝病早期诊治对酶替代疗法改善肌力及呼吸功能疗效的意义：1例病例报道
抽象的
庞贝病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，是由酸性 α-葡萄糖苷酶基因突变引起的。庞贝病是一种影响所有器官，特别是横纹肌和神经细胞的先天性代谢紊乱症。通常通过酶测定来确认诊断，酶测定显示酸性 α-葡萄糖苷酶活性降低。利用人类 α-葡萄糖苷酶的酶替代疗法是一种可用的治疗选择。在疾病早期及时诊断和治疗对酶替代疗法在改善患者病情方面的效果有显著影响。在这里，我们介绍了一个庞贝病患者的病例，该患者在出现临床症状 20 年后才被诊断出患有该病。
一名 38 岁的伊朗俾路支妇女因进行性肌无力来到我们的风湿病门诊，她的病史很复杂。她使用呼吸机 12 年，自 16 岁起就一直感到疲劳和四肢无力，19 岁流产后病情加剧。尽管接受了皮质类固醇和硫唑嘌呤治疗，但疑似炎性肌病的诊断并没有好转。她 23 岁时因产后呼吸衰竭住院，导致继续依赖呼吸机。干血斑测试表明 GAA 酶活性降低，通过基​​因检测确诊了庞贝病。肌酶治疗 2 年疗效有限，患者呼吸改善，但肢带肌无力没有明显改善。这个案例强调了诊断和治疗庞贝病等罕见神经肌肉疾病的挑战和复杂性。
早期干预酶替代疗法对于阻止庞贝氏症患者进一步的肌肉损失和病情进展起着至关重要的作用。值得注意的是，在疾病晚期阶段进行治疗可能不会产生实质性的益处。然而，由于温度和中性 pH 值导致的酶不稳定和变性，以及对疾病相关组织的有限输送，可能会给治疗带来挑战。然而，及时诊断庞贝氏症对于有效管理和改善疗效至关重要。
介绍
糖原累积病 II 或庞贝病 (MIM 232300) 是一种常染色体隐性遗传病，由 GAA 基因 (MIM 606800) 突变引起，该基因编码酸性 α-1,4-葡萄糖苷酶，这是一种溶酶体酶，参与糖原的降解，导致糖原储存，主要在骨骼肌中，但也在中枢神经系统 (CNS)、心脏、呼吸系统、血管等其他几个器官中。[1]。这种退化过程是由充满糖原的溶酶体的扩大和破裂维持的；然而，自噬通量受损也是原因之一。糖原的积累会导致细胞功能障碍和因肥大和溶酶体破裂而导致的细胞损伤；自噬受损、溶酶体信号通路中断、氧化应激和线粒体异常等其他因素也会导致庞贝病，从而引起肌肉结构改变和肌原纤维移位 [2,3,4]。
根据出现症状的年龄和有无心肌病，可识别出两种主要的不同临床表型：最严重的经典婴儿型（IOPD）包括 GAA 活性低于 1% 的患者，他们在出生后第一年内出现症状，如果不及时治疗，很少能活过 18 个月；较轻的晚发型（LOPD）具有更高的酶活性，可能在儿童期、青少年期或成年期变得明显 [5,6]。
随着骨骼肌和呼吸肌无力的进展，患者通常需要行走和通气辅助。因此，呼吸衰竭是导致严重发病的原因，也是最常见的死亡原因。阿糖苷酶α（Lumizyme®/Myozyme®，赛诺菲健赞，美国马萨诸塞州剑桥）是一种用于治疗庞贝病的酶替代疗法 (ERT)，可为患者提供外源性重组人 GAA [7]。阿糖苷酶α是一种 110 kDa 的前体蛋白，含有甘露糖-6-磷酸基团 (M6P)，使细胞能够通过 M6P 受体 (M6PR) 导入酶并将化合物转运到溶酶体 [8]。
庞贝病表现为多个单个肌细胞的疾病严重程度连续变化。在出现临床症状之前，一些肌细胞已经表现出不可逆的变化，例如第 4 阶段细胞中自噬碎片和溶酶体外糖原的积累。因此，早期启动 ERT 对晚发型庞贝病非常重要 [9]。
在本报告中，我们描述了一名 38 岁的伊朗俾路支妇女的病例，该妇女患有进行性肌肉无力症 20 多年，使用呼吸机约 12 年，并接受 ERT 治疗，诊断为 LOPD。不幸的是，由于治疗开始较晚，肌肉功能（尤其是呼吸肌）没有显著改善。
病例介绍
这是一项为期 48 个月的观察性研究，研究对象为伊朗一名未曾接受过治疗的 LOPD 患者，随访时间为 2019 年至 2022 年，其诊断和治疗由我们的团队制定。初步评估进行了 6 个月。疾病筛查是通过在 pH 3.8 下使用溶酶体酶检测测量干血斑 (DBS) 中 GAA 的活性来进行的，有和没有特定抑制低于各自的参考范围。通过从 DBS 中提取 DNA、PCR 扩增和对所有编码外显子和检测到两个突变的侧翼内含子区域进行测序来确诊庞贝病。在 2019 年至 2022 年期间，在 ERT 之前和之后使用胸部计算机断层扫描 (CT) 评估呼吸系统。
患者是一名卧床不起、依赖呼吸机的 38 岁伊朗俾路支族妇女，症状为肢带和盆腔肌肉无力以及呼吸衰竭。患者有八个兄弟和两个姐妹，其中两个去世时有不明原因的肌肉无力病史，没有呼吸问题。患者的肌肉无力使得她只能在肢体力测试中对抗重力举起手臂（3/5）并在重力消失的情况下水平移动双脚（2/5）。患者无法进行任何其他动作，由于依赖呼吸机，我们无法进行肺量计测试。还进行了肌电图 (EMG) 和神经传导速度 (NCV) 测试，但无法获得详细结果，尽管报告了肌病模式。其他检查结果完全正常。患者可以耐受呼吸机，没有出现面部、嘴唇或远端肢体的呼吸困难或发绀。她的症状始于 16 岁时的疲劳和四肢无力。她在 19 岁结婚，并于同年怀孕，但最终自然流产。流产后，她因肌肉无力咨询了神经科医生，并接受了肌电图和神经传导速度 (EMG) 研究以及肌肉活检的处方，但结果尚未公布。患者 20 岁时因可能患有炎性肌病而接受了一年的皮质类固醇治疗，但病情没有任何改善。21 岁时，患者接受了 1 年的皮质类固醇和硫唑嘌呤药物治疗，但病情没有变化。23 岁时，患者再次怀孕，产前检查没有任何问题。之后，患者的呼吸状况恶化，她搬到了我们健康中心所在的城市以便跟踪她的病情。患者因呼吸道症状就诊，如呼吸困难和肌肉无力，以至于她无法在没有帮助的情况下起身或行走。她先是被送入重症监护室 (ICU)，后来又被送入病房，一共住了一年半。随后患者又在病房住了六个月，在此期间没有做出明确的诊断。由于没有其他问题，她最终出院时仍使用呼吸机。不幸的是，由于患者的医疗记录被删除，没有关于临床病程、诊断方法和治疗方案的信息。
出院后，患者在家中度过了12年，卧床不起，依赖呼吸机，其间仅因呼吸机问题去医院就诊过几次，患者病情一直没有变化。后来，患者被转诊给我们，经过初步检查，我们怀疑是庞贝病，对其进行了庞贝病干血斑试验，结果显示α-葡萄糖苷酶活性降低。最后，为了确认诊断，进行了基因检测，结果显示有两个纯合突变，即c.[1555A > G];[1555A > G]和p.[Met519Val];[Met519Val]，从而确认了患者在36岁时患有庞贝病。
开始使用肌酶（每 2 周 20 毫克/千克）治疗并持续 2 年。2 年后，未观察到进展性临床病程，也没有任何改善，只是患者报告呼吸更轻松。患者卧床不起并依赖呼吸机，上肢肌力为 (4/5)，下肢为 (3/5)。
图 1 显示了患者两个阶段的胸部 CT 扫描：（1）开始 ERT 之前和（2）开始 ERT 2 年后，结果显示双肺底部有实变和少量胸腔积液。由于缺乏咳嗽、呼吸困难、痰液排出和发热等呼吸道症状，并且患者长期卧床，因此可以说这种胸部 CT 模式是由于反复吸入引起的。CT 扫描是在 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行期间进行的。
图 1
患者的胸部 CT 扫描分两个阶段显示。A 和 B 之前和（C 和 D）酶替代疗法 (ERT) 2 年后，显示双肺底部实变（红色箭头）和轻度胸腔积液（黄色箭头）
图 2 显示了 LOPD 患者的疾病史和治疗干预的时间线。
图 2
LOPD 患者的历史事件和治疗干预时间表
讨论
在我们的研究中，检测到两个纯合突变 c.[1555A > G] 和 p.[Met519Val] 确诊了庞贝病。有趣的是，该病例的其他家庭成员后来也被诊断出患有庞贝病，经 α-1,4 葡萄糖苷酶酶检测证实，并有以下杂合变异：c.[631G > A]；[1594G > A]，(p.[Val211Met]；[Gly532Ser]) 和 c.631G > A (p.Val211Met)，c.1555A > G (p.Met519Val)。在家庭成员中鉴定出杂合变异凸显了该病的常染色体隐性遗传模式；父母双方都必须贡献一个突变等位基因，后代才会表现出这种疾病。
进行性近端无力呈肢体束带状分布，尤其是在髋屈肌中。呼吸肌和横膈膜早期受累，但晚发型 GAA 缺乏症可能存在于 60 岁以下的人群中（即使在同一个家族中）。晚发型庞贝病 (LOPD) 可能诊断为年龄 > 12 个月的个体或更年轻的患者（但他们没有表现出临床明显的心脏受累）。慢性呼吸功能不全是 LOPD 患者的主要临床问题。确切的病因仍不清楚；然而，肋间肌、膈肌和运动神经元病理起着一定的作用。LOPD 患者通常需要呼吸支持，无论是吸气/呼气训练还是无创通气、持续气道正压通气 (CPAP) 和双水平气道正压通气 (BiPAP) 以治疗夜间低氧血症和白天高碳酸血症。一些患者需要气管切开术和机械通气。呼吸功能不全可能在 LOPD 早期发生，在患有进行性肌病和肌肉无力并伴有膈肌受累的患者中。很难预测呼吸功能衰退的动态。男性、骨骼肌受累程度和疾病持续时间是导致严重呼吸功能不全的已知风险因素。疾病严重程度和疾病持续时间（而不是年龄本身）之间存在明显联系：自诊断以来，每年进展到呼吸支持的风险增加 8%。重要的是，尚未描述基因型-表型相关性。可用的数据很少，但令人鼓舞。LOPD 患者通常受益于 ERT，表现出肌肉和/或呼吸功能的改善（66% 的患者接受了阿糖苷酶 α 治疗）[10]。
LOPD 的诊断仍然具有挑战性，并且经常被延迟，原因包括罕见、临床表现广泛、症状和体征与其他神经肌肉疾病重叠或不同国家的诊断方法不同。自 2006 年以来，ERT 特异性治疗已面世，因此早期诊断对于限制疾病进展至关重要 [11,12]。
支持这些患者呼吸的两种主要选择是无创机械通气 (NIV) 和辅助咳嗽。用重组溶酶体糖原裂解酶阿糖苷酶 α (Myozyme®，Genzyme) 进行替代疗法是目前治疗 LOPD 的唯一特效药理学方法。用阿糖苷酶 α 治疗可使死亡率比未治疗患者低近五倍。替代疗法与用力肺活量 (FVC) 下降减少、6 分钟步行测试改善以及最初几个月内行走能力提高有关。这些数据证实，早期开始 ERT 可产生最佳结果 [13]。
庞贝病主要影响肌肉组织。随着病情的发展，肌肉组织会萎缩，并逐渐被脂肪组织取代 [14]。许多研究都充分证明了治疗效果的个体差异 [15]。有人提出，早期开始治疗可能会有益，特别是对于病情较严重的患者，这些患者可能经历了更高程度的肌肉损伤和功能丧失

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