一线内分泌治疗联合CDK 4/6抑制剂治疗骨髓播散性癌变（DCBM）管腔乳腺癌一例
抽象的
转移性乳腺癌，尤其是骨髓播散性癌病 (DCBM) 具有危及生命的风险，通常需要全身化疗。这种情况没有治愈方法，因此需要强调症状缓解和生活质量。记录的 DCBM 在转移性乳腺癌中的发生率仅为 0.17%，在实体瘤中的发生率在 0.6% 至 1.7% 之间。到目前为止，尚无针对患有 DCBM 的管腔乳腺癌 (LBC) 患者的官方医疗指南。本病例报告重点介绍了患有 DCBM 的 LBC 患者，诊断后采用一线疗法治疗，结合内分泌疗法 (ET) 和 CDK4/6 抑制剂。
一名 36 岁的爪哇族绝经前女性，2020 年诊断为晚期新生管腔乳腺癌。免疫组化显示雌激素受体 (ER)+ (90%)、孕激素受体 (PR)+ (20%)、人表皮生长因子受体 2 (HER-2) 阴性，Ki-67 染色结果高，为 60%。患者出现内脏危象，包括骨髓浸润和肝转移，但肝功能保留。在无法耐受一线治疗他莫昔芬的副作用后，治疗方案调整为来曲唑、瑞博西尼和亮丙瑞林注射液。完成第六个周期的治疗后，发现实验室的血液参数已恢复正常。患者对该方案的反应显著，症状明显缓解，生活质量改善。
值得注意的是，ET 和 CDK4/6 抑制剂的联合方法代表了治疗 LBC 患者 DCBM 的一种新干预措施。
背景
乳腺癌是女性最常见的癌症类型。虽然转移性疾病通常被认为是无法治愈的，且在初次诊断时很少出现，但大约 20% 的最初可治疗的乳腺癌女性最终会复发，其中 70% 的复发涉及远处转移 [1]。值得注意的是，虽然乳腺癌患者经常会经历癌症扩散到骨髓，但在这一群体中，由于完全骨髓转移而发生大量全血细胞减少的情况相对罕见 [1,2,3]。骨髓播散性癌病 (DCBM) 是一种危及生命的疾病，可能导致内脏危象 (VC)，建议进行全身化疗 [4,5]。VC 的预后不佳，总生存期 (OS) 仅为 3.7 个月。出现症状性骨髓转移在转移性乳腺癌中并不常见。已证实的骨髓转移发生率在转移性乳腺癌中仅为 0.17%，在实体肿瘤中为 0.6% 至 1.7%。约 70% 的 VC 患者激素受体 (HR) 检测呈阳性。然而，这些患者的总体生存率 (OS) 在接受化疗时并没有显著增加，而不是接受姑息治疗。此外，化疗会对这些患者的生活质量产生不利影响。骨髓转移尚无确切治疗方法，这对患者的生存构成了重大风险 [5,6]。
尽管有许多治疗方法，但治愈激素受体阳性、人类表皮生长因子受体 2 阴性 (HR+/HER2-) 晚期乳腺癌仍然非常罕见 [6]。目前，HR+/HER2- 晚期乳腺癌的治疗方法包括依次给予 ET、靶向治疗和/或化疗，主要目标是延长患者生存期、延缓病情进展和减轻癌症相关症状 [6,7]。细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 抑制剂的推出极大地影响了这种治疗方案的前景。目前，三种 CDK4/6 抑制剂（即 palbociclib、ribociclib 和 abemaciclib）已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。多项研究表明，CDK4 抑制剂可有效治疗骨髓转移性乳腺癌 [7,8]。
一项随机 II 期试验（RIGHT Choice 研究）中，在 222 名患有侵袭性、激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌的绝经前或围绝经期患者中（其中一半患有 VC），初始 ET 加瑞博西尼治疗相对于联合化疗改善了无进展生存期 [24.0 个月对 12.3 个月，风险比 (HR) 0.54，95% 置信区间 (CI) 0.36–0.79]，有效率相似（65% 对 60%），3-4 级不良事件更少（0.9% 对 7.0%），尽管总体生存率结果仍待确定 [9,10]。虽然这些结果支持对侵袭性腔内型 HER2 阴性疾病患者进行一线 ET 加 CDK 4/6 抑制剂治疗，但我们注意到，这项试验中的大多数患者都患有新发转移性疾病 [9]。这里我们介绍了一个确诊为 DCBM 的 LBC 患者的病例，采用 ET 和 CDK4/6 抑制剂联合治疗作为一线疗法。
病例介绍
一名 36 岁的爪哇族绝经前女性，其母亲有晚期乳腺癌家族史，她于 2020 年首次发现左侧乳头出现肿块，且大小和形状发生变化。即使在承认存在肿块后，她也经历了 3 年多的心理否认，并且没有接受早期检测筛查。
2023 年 5 月，患者因晕厥入院，患有严重贫血（血红蛋白 3.6 g/dL）、血小板减少（24,000/uL）和白细胞增多（26,000/uL）。左侧乳房出现硬化，容易出血。实验室检查显示乳酸脱氢酶 (LDH) 水平升高 2616 U/L，尿酸水平升高 10.4 mg/dL。乳腺芯活检的组织病理学和免疫组织化学显示侵袭性腔内 B 乳腺癌，雌激素受体 (ER)+（90%）、孕激素受体 (PR)+（20%）、HER-2 阴性，Ki-67 染色结果高，为 60%。本病例诊断策略的决策过程以准确描述乳腺癌亚型和评估转移程度（尤其是转移到骨髓的程度）为指导。第一步是对通过核心活检获得的组织样本进行组织病理学检查，然后进行免疫组织化学 (IHC) 以评估肿瘤细胞上特定标志物的表达。选择用于评估的标志物在制定治疗计划方面起着关键作用。评估 ER 和 PR 表达水平以确定肿瘤的激素受体状态。由于 ER 表达高 (90%) 和 PR 表达阳性 (20%)，因此该肿瘤被鉴定为激素受体阳性 (HR+)，使其适合进行 ET。此外，评估了 HER-2 表达以确定 HER-2 状态，结果为阴性，表明 HER-2 靶向疗法的益处有限。高 Ki-67 指数 (60%) 表明肿瘤生长迅速且具有潜在的侵袭性，进一步影响治疗决策。
肝功能检查发现异常，Child-Pugh A 级。腹部增强 MSCT 扫描发现肝脏转移，有多处结节，最大的结节大小约为 1.6 cm，位于左右叶（II 段和 VIII 段），（图 1）以及胸腰椎溶骨性病变（图 2）。随着血液学状况的恶化，2023 年 5 月进行的骨髓活检显示转移性腺癌源自非特殊类型的浸润性乳腺癌（图 3）。因此，得出结论，患者患有晚期乳腺癌，并伴有骨、肝和骨髓转移以及血液学并发症。
图 1
肝转移
图 2
骨转移
图 3
骨髓活检显示转移性腺癌源自非特殊类型的浸润性乳腺癌
第一个计划的治疗方案是化疗，但由于血液学状况危急，需要进一步评估。患者有症状性血细胞减少症。此外，患者随后出现了黑便，这是严重血小板减少症的并发症。我们考虑了既能提供良好的发病率和生存结果，又不会让患者面临严重血液学并发症风险的治疗方法。患者最初计划接受 20 毫克他莫昔芬和 3.75 毫克亮丙瑞林治疗。然而，她表现出难以忍受的临床副作用，如潮热、恶心和关节痛。在此期间，患者的病情恶化；她感到剧烈疼痛并且卧床不起。因此，治疗方案调整为每月注射 3.75 mg 亮丙瑞林，联合 2.5 mg 来曲唑，每 4 周注射 600 mg 瑞博西尼，并以唑来膦酸作为骨保留剂。根据文献，ET 和 CDK4/6 抑制剂尤其是瑞博西尼的组合有望在转移性乳腺癌患者中产生良好的疗效，特别是在涉及骨髓转移的病例中。根据 Hermansyah 等人的荟萃分析研究，使用 CDK 4/6 抑制剂的组与其他治疗组相比显示出更好的总体有效率 (ORR)，根据随机效应模型 (REM) 的相对风险 (RR) 为 1.59 [95% 置信区间 (CI) 1.37–1.86] 和 p 值 < 0.00001。此外，联合方案显示出更高的临床受益率 (CBR)，根据 REM，RR 为 1.22（95% CI 1.13–1.32），HR+/HER2- 乳腺癌患者的 p 值 < 0.00001。此外，这种联合治疗方法有效降低了意向治疗 (ITT) 组中的疾病进展 (PD) 率，根据固定效应模型 (FEM)，RR 为 0.46（95% CI 0.39–0.54），p 值 < 0.00001。虽然单独接受 ET 的组的不良反应（特别是血液学反应）发生率明显较低，但各治疗组之间其他全身反应的发生率相对相似 [11,12]。
治疗开始时，患者有潮热、乏力、发冷等症状，但可以耐受。两个周期后，患者的临床症状明显改善，疼痛减轻，输血频率减少，甚至开始走动。第四周期结束时，患者的血液学状况有所改善，血红蛋白为 10.4 g/dL，血小板为 76.000/uL，可以行走和从事日常活动。完成第六周期治疗后，实验室血液参数恢复正常。患者对这种方案的反应显著，症状明显缓解，生活质量改善。根据既往文献，ET 和 CDK 4/6 抑制剂联合治疗乳腺癌患者已显示出良好的疗效，且副作用极小。患者被建议每月进行一次随访。到目前为止，患者没有表现出转移性乳腺癌的临床症状，并在该治疗方案下继续保持持续完全缓解 4 个月（2023 年 9 月至 12 月）。临床时间线、诊断检查结果和治疗干预措施如图 4 所示。血液学参数变化的数据如图 5 所示。
图 4
临床时间表、诊断检查结果和治疗干预
图 5
血液学参数在疾病进展过程中和治疗期间发生变化
讨论
伴有骨髓浸润的晚期乳腺癌可视为 VC [13]。法国乳腺癌联合治疗组 (UCBG) 的专家也将症状性血细胞减少症（无论其级别如何）归类为 VC [14]。在当前临床病例中，患者在诊断时患有浸润性小叶癌，并且癌细胞广泛浸润骨髓 [15]。贫血和血小板减少通常是 DCBM 患者的首发临床体征和症状。出现临床显著的骨髓受累反映出这种情况并不常见 [15,16]。无论从诊断 DCBM 到首次诊断乳腺癌相隔多长时间，DCBM 的预后都很差，而且由于血细胞减少，治疗很复杂 [5]。尽管血细胞减少是DCBM的常见特征，但全身治疗可以实现长期疾病控制，尽管血液学并发症的风险更高，而不会影响单药化疗或多药化疗方案治疗患者的疾病控制或中位生存期[17,18]。
唑来膦酸是一种强效双膦酸盐，通常被描述为一种保骨剂，因为它在抑制破骨细胞介导的骨吸收方面发挥着关键作用，尤其是在转移性骨病患者中。它通过抑制破骨细胞活性发挥作用，从而保持骨密度并降低骨骼相关事件 (SRE) 的发生率，例如骨折、高钙血症和骨痛。这种骨骼稳定作用在转移性环境中尤其有价值，因为维持骨骼完整性对于改善患者生活质量和缓解与骨转移相关的症状至关重要。目前有有限的数据表明，ET（联合或不联合靶向药物）与化疗相结合可提高总体生存率，因此我们不采用这种策略 [10]。国际指南指出，ET 和 CDK4/6 抑制剂联合使用是激素受体阳性但 HER2 阴性的晚期乳腺癌的一线治疗，但不包括有危及生命的疾病或 VC 作为疾病表现的患者。 CDK4/6 抑制剂是最近开发的一种用于治疗 LBC 的治疗剂。细胞周期蛋白 D-CDK4/6 信号通路的中断已被确定为乳腺癌生物学的一个重要因素。CDK4/6 酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，其活性通过与细胞周期蛋白调节亚基相互作用进行调节 [6,7,8]。这些酶在驱动细胞周期进程（细胞增殖的基本过程）中起着关键作用。在此背景下，细胞周期蛋白 D 蛋白（D1、D2 和 D3）通过与 CDK4 和 CDK6 形成活性复合物而充当它们的调节剂 [19]。值得注意的是，在约一半乳腺癌中过度表达的细胞周期蛋白 D1 受 ER 转录控制。ER 信号通路增强了 D 类细胞周期蛋白（尤其是细胞周期蛋白 D1）的细胞丰度。这一事件导致视网膜母细胞瘤 (Rb) 肿瘤抑制蛋白失活，从而导致细胞周期进展并克服 G1/S 过渡期 [7,19]。
根据国际指南，由于该患者被归类为 VC，建议的治疗方法是化疗。然而，在这种情况下，我们认为在血液学参数因转移而混乱的情况下进行化疗风险太大。我们认为，ET 加 CDK4/6 抑制剂的选择是相当合理的。这与 II 期 RIGHT Choice 研究 (NCT03839823) 一致。该研究招募了 222 名被诊断为激素受体阳性、HER2 阴性侵袭性乳腺癌的绝经前或围绝经期女性 [20]。超过 50% 的患者被研究人员确定患有 VC。在这个队列中，112 名参与者被随机分配接受瑞博西尼和芳香化酶抑制剂（来曲唑或阿那曲唑）联合戈舍瑞林治疗。其余 110 名患者被指定接受由其医生选择的化疗方案。接受瑞博西尼联合 ET 治疗的患者的无进展生存期为 24 个月，比接受化疗的患者的无进展生存期（12.3 个月）长约 1 年 [11,21]。此外，接受瑞博西尼联合 ET 治疗的患者的治疗失败中位时间明显延长，为 18.6 个月，而接受化疗的患者为 8.5 个月 [11]。
尽管两组治疗的总缓解率相当（瑞博西尼联合 ET 组为 65.2%，化疗组为 60%），但腹泻和疲劳等症状性不良事件的发生率却存在显著差异。瑞博西尼联合 ET 组有 1.8% 的患者出现了严重的治疗相关不良事件，而联合化疗组为 8%。同样，瑞博西尼联合 ET 组有 7.1% 的患者因治疗相关不良事件而停止治疗，而化疗组有 23% 的患者因治疗相关不良事件而停止治疗，这凸显了两种治疗方法的耐受性存在显著差异 [9]。这项研究是确定该患者治疗方法的考虑因素之一。
血液学毒性是抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 6 (CDK4/6) 时已知的不良反应。虽然三种 CDK4/6 抑制剂均可不同程度地诱发血细胞减少，但研究分析显示，与哌柏西利联合使用芳香化酶抑制剂 (AI) 时相比，阿贝西利可显著降低发生严重 (3-4 级) 中性粒细胞减少的可能性，且具有统计学意义 [7,19]。值得注意的是，这两种 CDK4/6 抑制剂在 3-4 级感染发生率方面没有明显差异。由于阿贝西利试验报告不一致，因此无法比较发热性中性粒细胞减少发作。与哌柏西利相比，瑞博西利表现出更有利的血液学毒性特征，3-4 级中性粒细胞减少症（OR：0.39-0.41，取决于 ET 骨架）和贫血（OR：0.45-0.79，取决于 ET 骨架）的发生率较低 [6,7]。在这种情况下，我们未发现任何由 CDK4/6 抑制剂引起的血液学毒性 [22]。
近期指南尚未确立 CDK4/6 抑制剂联合激素疗法治疗晚期腔内乳腺癌伴 VC 的疗效。然而，其他类似情况的病例报告表明，这种方法已显示出良好的前景 [23]。值得注意的是，尽管化疗在这种情况下存在明显的局限性，但 VC 是将 CDK4/6 抑制剂与 ET 联合用作一线治疗的唯一例外。尽管如此，化疗在这种情况下的缺点加上令人鼓舞的结果，自然引发了人们对使

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