眼皮肤白化病患者的基因型和表型分析：病例报告和文献综述
抽象的
眼皮肤白化病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由先天性黑色素缺乏引起，导致眼睛、头发和皮肤色素减退。本研究包括一个有眼皮肤白化病谱系的中国家系，其中先证者表现为眼皮肤白化病合并继发性闭角症，这在以前的文献中很少见。本文主要关注该患者的临床和基因检查结果，并为眼科医生在临床实践中治疗眼皮肤白化病患者提供建议。
本病例的先证者为一名53岁的中国男性，其表现为皮肤、毛发、虹膜和眼底色素脱失，伴有畏光、视力下降、眼压高、眼球震颤、黄斑中心凹发育不全和白内障。由于晶状体混浊和膨胀，晶状体与眼球的体积比增加，造成眼前节拥挤、虹膜炸裂、房角变窄，最终导致继发性房角关闭。全外显子组测序提示家系中2例患者存在TYR基因复合杂合变异c.230G > A(p. Arg77Gln)和c.832G > A(p. Arg278*)，健康成员携带TYRc.230G > A(p. Arg77Gln)变异，符合常染色体隐性遗传模式，进一步明确诊断为眼皮肤白化病。综合以上结果，患者被确诊为眼皮肤白化病、老年性成熟性白内障、右眼继发性房角闭合，左眼高眼压，双侧眼球震颤。随后患者给予卡替洛尔滴眼液控制眼压，并实施右眼白内障超声乳化及人工晶状体植入术。术后患者眼压得到有效控制，视力提高。
本研究报道一例白化病合并白内障及继发性房角闭合患者，全外显子测序提示患者存在TYR基因变异，全面检查对明确房角闭合原因及制定合理治疗策略具有重要意义，基因检测可实现精准诊断及遗传咨询。
背景
眼皮肤白化病 (OCA) 是一组罕见的常染色体隐性遗传疾病，由先天性黑色素缺乏引起，其特征是皮肤、毛发和眼中黑色素完全缺失或减少。眼部的主要表现是先天性眼球震颤、虹膜和眼底色素减退以及黄斑中心凹发育不良 [1,2,3,4]。目前，关于 OCA 合并继发性房角闭合的报道很少，也没有关于这些患者基因检测的病例报道。本研究包括一个患有 OCA 的中国家系，其中本病例研究的对象表现出 OCA 和继发性房角闭合。我们旨在分析患者的基因型和表型，并回顾最近的相关文献，以加深我们对该疾病的认识。此外，我们希望提供一些见解和经验，以帮助其他眼科医生管理类似的患者。
病例介绍
一名 53 岁的中国男性患者因双眼视力下降 6 个月，3 个月内视力加重而到眼科门诊就诊。由于对该病了解不够，患者之前未接受正规治疗。患者有 50 多年的白化病家族史，是非近亲结婚的第六个孩子。他的五个兄弟姐妹中，一个姐姐也患有白化病，其他四个兄弟姐妹没有。他们的父母均已去世，患者主诉自己没有白化病的临床表现（家谱见图 1）。
图 1
家族树。该家族包括两名患者（II:2 和 II:6）。患者 II:6 是先证者
经全身检查发现，患儿智力及发育史正常，具有白化病的典型表现，全身皮肤、毛发呈白色，颈部形态对称，活动正常，甲状腺未触及，心脏、肺脏、腹部及周围血管、肌肉骨骼系统、生殖系统、神经系统未见明显阳性体征。
眼科检查示右眼光感（LP）、左眼0.08。初次就诊时给予卡替洛尔滴眼液治疗1周后，空气眼压计测得右眼眼压22.3mmHg、左眼眼压24.4mmHg。裂隙灯检查示双眼睑皮肤、睫毛白色，眼球震颤。眼位正位，眼球运动正常。双眼结膜未见明显充血、水肿。右眼角膜透明，中央前房深度约3倍角膜厚度（CT），周边部前房深度约1/4CT。瞳孔呈圆形，直径约3mm，对光反射灵敏。虹膜广泛脱色，晶状体混浊肿胀，眼底可视性差。左眼角膜透明，前房深度正常，晶状体略混浊。左眼眼底视网膜及脉络膜广泛脱色，脉络膜血管清晰可见（图2）。光学相干断层扫描（OCT）显示右眼屈光间质混浊，左眼黄斑区无信号，黄斑中心凹发育不全（图3）。超声生物显微镜（UBM）示右眼房角狭窄、前房浅，中央前房深度1.81 mm，中央角膜厚度520 μm；左眼房角各象限均开阔，中央前房深度2.71 mm，中央角膜厚度525 μm（图4）。B超测眼轴长度右眼23.85 mm、左眼26.51 mm，晶状体厚度右眼5.62 mm、左眼3.88 mm。双眼玻璃体内可见点状、簇状回声，活动性强。视网膜及眼眶未见明显异常（图5）。未行房角镜检查。
图 2
裂隙灯检查及彩色眼底照相：右眼角膜透明，前房较浅，瞳孔圆形，直径约3 mm，对光反射灵敏，虹膜广泛脱色，晶状体混浊肿胀，眼底可见度差（左上、左下）。左眼角膜透明，前房较深，晶状体稍混浊（右上），眼底可见视网膜及脉络膜广泛脱色，脉络膜大血管（右下）
图 3
左眼光学相干断层扫描结果。水平（左）和垂直（右）扫描图像显示左眼黄斑中心凹发育不全
图 4
超声生物显微镜检查结果。右眼前房浅，中央前房深度 1.81 mm，房角狭窄（左）。左眼房角在所有象限均开放，中央前房深度 2.71 mm（右）
图 5
B超检查结果：右眼（左上、左下）眼轴长度23.85 mm，晶状体厚度5.62 mm；左眼（右上、右下）眼轴长度26.51 mm，晶状体厚度3.88 mm；双眼玻璃体呈点状、团块状回声，活动度好，视网膜及眼眶未见明显异常
为进一步探讨该家系的遗传致病机制，在征得所有受试者书面知情同意后，采集3例受试者（患者Ⅱ:2、Ⅱ:6、健康成员Ⅲ:2）的全血，提取基因组DNA进行全外显子组测序（WES），对测序结果进行生物信息学分析，并依据ACMG遗传变异分类标准及指南，通过Sanger测序对可疑致病变异进行筛选和验证。
研究发现，患者Ⅱ:2和Ⅱ:6两例TYR基因均存在复合杂合变异c.230G > A (p. Arg77Gln)和c. 832G > A (p. Arg278*)，均为杂合变异。健康成员Ⅲ:2携带TYR基因杂合变异c.230G > A (p. Arg77Gln)。Sanger测序结果如图6所示。该家系遗传模式符合常染色体隐性遗传模式。
图 6
三名受试者的 Sanger 测序结果。患者 II:2 和 II:6 在 TYR 基因中携带复合杂合变异 c.230G > A (p. Arg77Gln) 和 c. 832G > A (p. Arg278*)。健康成员 III:2 在 TYR 基因中携带杂合变异 c.230G > A (p. Arg77Gln)
综合以上基因型及表型结果，诊断患者为OCA，老年性成熟性白内障，右眼继发性闭角，左眼高眼压，双眼眼球震颤。初诊时给予患者卡替洛尔滴眼液每日2次控制眼压，随访根据眼压情况调整用药，同时进行相关术前检查排除手术禁忌症，在局麻下为患者实施右眼白内障超声乳化及人工晶状体植入术。
患者术后定期复查，对治疗计划的依从性良好。术后第一天，右眼视力提高至0.08，眼压18.3 mmHg，左眼视力提高至0.08，眼压24.7 mmHg。我们给他开了溴莫尼定滴眼液，每日两次，联合卡替洛尔滴眼液，每日两次，以控制左眼眼压。裂隙灯检查可见结膜轻度充血，角膜透明，前房深度正常，瞳孔呈圆形，直径约3 mm，对光反射灵敏，虹膜广泛色素脱失，人工晶状体位置良好。眼底检查可见视网膜、脉络膜及脉络膜血管广泛色素脱失。术后一周视力0.1，眼压右眼19.6 mmHg、左眼18.5 mmHg。术后一个月视力0.12，眼压右眼18.1 mmHg、左眼19.1 mmHg；眼前节及眼底检查结果与前次评估一致。
讨论
OCA 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是皮肤、头发和眼睛中黑色素合成减少或完全缺失。患病率约为每 20,000 人中 1 人到每 10,000 人中 1 人 [1,2,3,4]。其主要临床特征是婴儿期发病的眼球震颤、畏光、视力障碍、虹膜和眼底色素减退、黄斑中心凹发育不良、屈光不正，有时还有一定程度的色觉障碍，以及皮肤和头发的色素脱失 [1]。关于 OCA 与眼高压或闭角症共存的报道有限，这些文章大多侧重于这些患者的治疗。例如，R.A. Catalano 描述了一名患有眼皮肤白化病和先天性青光眼的婴儿 [5]。 A.D. Dotson 报道了一例眼皮肤白化病患者经巩膜睫状体光凝术失败的病例[6]。D. Pásztor 报道了一例眼皮肤白化病、圆锥角膜、全性白内障和青光眼患者的治疗。这些文章都没有报道这些患者的基因结果[7]。在本研究中，我们收集了一个有两名成员患病的中国 OCA 家系，重点关注患者的临床和基因检查结果，并为眼科医生在临床实践中治疗 OCA 患者提供建议。研究结果显示，先证者有继发性房角闭合，基因检测显示其携带 TYR 基因复合杂合变异。
详细的眼科和全身检查显示，先证者皮肤、毛发、虹膜和眼底色素脱失，伴有畏光、视力下降、眼压升高、眼球震颤、黄斑中心凹发育不良和白内障；这些临床表现与之前报道的OCA患者相似[8]。但先证者因晶状体混浊和肿胀而出现继发性房角关闭，相关报道较少。OCA可与两种类型的闭角型青光眼有关：原发性闭角型青光眼和继发性闭角型青光眼[5,7]。原发性闭角型青光眼主要发生在患有前段发育不全 (ASD) [9] 的 OCA 患者中，ASD 涉及角膜、虹膜、晶状体和前房角等各种前段结构的先天发育不良，由于源自神经嵴细胞的房水流出结构发育不良，约 50% 的此类患者会患上青光眼。散光是白化病患者中最常见的视觉显著屈光不正 [10]，远视和近视的比例相似 [11]。继发性闭角型青光眼经常发生在患有远视和散光的 OCA 患者中 [10,12]。远视患者的眼轴通常较短，并且随着年龄增长，晶状体厚度会增加。这种组合会导致前房变浅和房角变窄，最终导致闭角型青光眼的发生。研究中患者右眼眼轴长度为23.85 mm，左眼眼轴长度为26.51 mm。测量晶状体厚度右眼为5.62 mm，左眼为3.88 mm。提示该患者右眼房角闭合的致病机制主要是由于晶状体增厚，导致晶状体与眼体积比增大，进而引起眼前节拥挤，造成房角变窄，进而发展为继发性房角闭合。因此我们为其实施了白内障超声乳化联合人工晶状体植入术。术后患者前房变深，房角开阔，眼压控制良好。本病例强调了眼科医生在评估OCA患者时，仔细检查眼前节各项结构（包括前房和房角）的重要性。详细的眼科检查，尤其是眼前节的检查，可以明确房角关闭的原因，从而制定恰当、有效的治疗措施。对于40岁以上的患者，应警惕因晶状体混浊、增厚而导致的继发性房角关闭的可能性。在治疗方面，必须明确房角关闭的根本原因，以便提供恰当、有效的治疗。
OCA 是一种遗传异质性疾病，具有常染色体隐性遗传。其临床表现多种多样，可根据其他器官系统的受累情况分为综合征型和非综合征型。综合征型 OCA 通常与全身异常有关，包括免疫缺陷、肺纤维化、血液学异常、神经系统损伤等。综合征型 OCA 的两个例子是 Hermansky-Pudlak 综合征 (HPS) 和 Chediak-Higashi 综合征 (CHS) [4]。 HPS 包含 11 个亚型，即 HPS1-11，分别由 HPS1、AP3B1、HPS3、HPS4、HPS5、HPS6、DTNBP1、BLOC1S3、BLOC1S6、AP3D1 和 BLOC1S5 基因变异引起[13,14,15,16,17]，CHS 的致病基因为 LYST[18,19]。HPS 和 CHS 患者的临床表现相似，因此基因检测有助于准确诊断。非综合征型 OCA 可进一步分为 7 种类型，分别由 TYR、OCA2、TYRP1、SLC45A2、SLC24A5、LRMDA 和 DCT 基因变异引起[20,21,22,23,24]。在这些亚型中，OCA1 是最常见的亚型，可分为 OCA1A 和 OCA1B。不同亚型具有一些重叠或相似的表型。表型的重叠使得仅根据临床表现难以准确分类和诊断 [1,25]。例如，OCA1A 患者的头发、眼睛和皮肤完全没有色素。OCA1B 和 OCA2 的表型通常比 OCA1A 稍微轻一些，并且这两个亚型显示出相当大的临床重叠 [26]。上述发现强调了分子诊断在准确诊断和分类中的重要性。此外，识别致病基因可以为患者提供更好的遗传咨询。当在家族中发现致病突变时，可以进行携带者检测和产前诊断。
通过WES和生物信息学分析，我们发现2例患者TYR基因存在复合杂合变异c.230G > A (p. Arg77Gln)和c. 832G > A (p. Arg278*)。1例健康个体携带TYR基因杂合变异c.230G > A (p. Arg77Gln)。这些结果符合常染色体隐性遗传模式，进一步证实了患者的诊断为OCA1。这些结果显示基因检测可以对临床表现重叠的遗传异质性疾病进行精准诊断，从而使临床医生能够为患者提供精准的遗传咨询、预后信息和个性化的治疗策略。本研究的局限性是由于父母去世和地

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