接受尼玛瑞韦/利托那韦治疗的肾移植受者发生急性肾损伤和他克莫司毒性：病例报告
抽象的
患有严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2 感染的肾移植接受者罹患重症和死亡的风险较高。尼玛瑞韦/利托那韦 (Paxlovid) 是一种有效的口服疾病改良疗法，已被证明可降低高风险、非住院成人患者发展为重症的风险。然而，由于利托那韦诱导的 CYP3A 酶抑制可能会产生严重的药物相互作用，因此这种药物不适合患有轻度至中度严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2 感染的移植接受者。
一名 57 岁的白人男性因 48 小时的恶心、呕吐、头痛和嗜睡症状到急诊室就诊。5 天前，他的全科医生诊断他患有轻度严重急性呼吸综合征-冠状病毒 2 感染，并开始以 300 毫克/100 毫克/天，每日两次服用 Paxlovid 治疗。既往病史包括 2018 年因高血压性肾硬化继发的终末期肾脏而接受肾移植，使用泼尼松、他克莫司和霉酚酸酯治疗。疫苗接种状况是最新的，并且由于缺乏血清转化，6 个月前预防性使用过 tixagevimab/cilgavimab (Evusheld)。检查显示血压为 176/94 mmHg，呼吸参数正常。检查显示血清肌酐为 213 µmol/L（基线 130 µmol/L），他克莫司谷浓度为 118 µg/L（基线 6.9-8.7 µg/L）。治疗包括静脉补液，停用 Evusheld 和他克莫司 7 天，并在常规治疗药物监测的指导下重新开始治疗。
这起急性肾损伤是由于他克莫司与 Paxlovid 发生药物相互作用而导致的毒性。尽管移植接受者罹患严重疾病的风险较高，但目前澳大利亚指南建议不要在服用严重依赖 CYP3A4 清除的药物（包括钙调磷酸酶和哺乳动物雷帕霉素靶标抑制剂）的成人中使用 Paxlovid。
介绍
与一般人群相比，感染严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的肾移植接受者患重症和死亡的风险更高 [1]。在澳大利亚，治疗用品管理局已批准两种口服疾病改良疗法，适用于不需要补充氧气且在症状出现后 5 天内具有一种或多种疾病进展风险因素的患者：尼玛瑞韦/利托那韦 (Paxlovid) 和莫伦匹拉韦 (Lageviro)。Paxlovid 是尼玛瑞韦（一种冠状病毒 3C 样 (3CL) 蛋白酶的肽模拟物抑制剂）和利托那韦（一种抑制 CYP3A4 同工酶的抗逆转录病毒药物）的组合，以维持血浆尼玛瑞韦谷浓度在有效水平。虽然临床试验数据表明，使用 Paxlovid 治疗的高危人群的住院率和死亡率显著降低，但其使用受到严重不良药物相互作用和依赖 CYP3A4 酶代谢的合并用药的潜在限制 [2,3]。我们介绍了一名肾移植患者的病例，该患者在与 Paxlovid 发生药物相互作用后，出现了他克莫司毒性和急性肾损伤 (AKI)。
病例介绍
我们介绍一名 57 岁白人男性的病例，该患者患有终末期肾病，推测继发于高血压性肾硬化，于 2018 年 6 月成功接受了已故捐献者（脑死亡后捐献）肾移植。组织分型显示没有人类白细胞抗原 (HLA) 错配或供体特异性抗体。移植后早期并发症包括肺炎克雷伯菌移植和原发肾肾盂肾炎，伴有血流感染和移植后新发糖尿病 (NODAT)。他的免疫抑制方案包括每天两次 2 毫克速释他克莫司 (Prograf)、每天两次 720 毫克霉酚酸钠 (Myfortic) 和每天一次 7 毫克泼尼松。使用高效液相色谱质谱法 (HPC-MS) 测量，他的基线血清肌酐范围为 118 至 140（中位数：130）µmol/L，他克莫司谷浓度维持在 6.9 至 8.7 µg/L 之间。
他的既往病史包括复杂的克罗恩病，导致他在 2012 年接受了结肠切除术和回肠造口术，高血压、控制良好的哮喘和肥胖症。其他常规药物包括每日 100 毫克阿司匹林、每日两次 50 毫克美托洛尔、每日 20 毫克埃索美拉唑、每日 30 毫克格列齐特缓释片 (MR)、每日 1000 毫克二甲双胍 MR、每周 1 毫克索马鲁肽、每日 80/400 毫克甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（根据当地移植单位的政策无限期继续用药）和每日两次 840 毫克碳酸氢钠。
当晚，他因过去 48 小时内出现恶心、呕吐、头痛和全身无力症状到三级急诊室就诊。没有腹痛、排便习惯改变、排尿困难、发烧或近期旅行史。他一直坚持服用上述所有常规药物。在本次就诊前 5 天，他出现流鼻涕和干咳，经快速抗原检测诊断为轻度冠状病毒病 2019 (COVID-19)。他的 COVID-19 疫苗接种包括两剂阿斯利康 Vaxzevria（2021 年 4 月和 7 月）和一剂辉瑞 Comirnaty 加强剂（2022 年 1 月）。由于缺乏血清转化 [2022 年 7 月抗 S 和抗 N 免疫球蛋白 G (IgG) 阴性]，他之前曾接受过单剂量 tixagevimab/cilgavimab (Evusheld) 进行暴露前预防。他去当地的全科医生那里就诊，医生给他开了 5 天的尼玛瑞韦/利托那韦 (Paxlovid) 疗程，每日两次，每次 300 毫克/100 毫克。患者完成了 4 天的治疗，之后由于出现上述症状而无法耐受口服。
临床检查发现高血压，血压为 176/94 mmHg。没有呼吸系统症状，没有发烧或缺氧（体温为 36.1 °C，环境空气中的氧饱和度为 99%）。他的体重为 104.4 公斤 [体质指数 (BMI) 32 kg/m2]。腹部柔软，不膨胀，移植肾上没有局部压痛。患者报告有震颤但并未观察到，也没有局灶性神经系统症状。实验室检查显示血清肌酐水平为 213 µmol/L，钾为 5.3 mmol/L，校正钙为 2.78 mmol/L（范围 2.10–2.60 mmol/L）。血糖水平为 13 mmol/L，肝功能检查正常。尿液分析对白细胞和红细胞呈阴性，未培养出细菌。血培养也呈阴性。要求提供次日早晨的他克莫司谷浓度。
急诊科 (ED) 的初始治疗包括静脉注射 1000 毫升 0.9% 氯化钠、单剂量静脉注射 100 毫克氢化可的松、静脉注射 1000 毫克对乙酰氨基酚和静脉注射 4 毫克昂丹司琼。当晚患者便能够耐受常规免疫抑制药物。在与当地传染病团队会诊后，患者单剂量肌肉注射了第二剂 300/300 毫克 Evusheld。
入院第一天重复生物化学检查显示血清肌酐水平（177 µmol/L）和校正钙水平（2.67 mmol/L）有所改善，这可能证实了大量呕吐导致的容量不足。患者报告症状明显改善，能够耐受正常饮食。他的血压改善至 136/78 mmHg。第二天患者出院并接受电话复查。当天下午晚些时候，他克莫司谷浓度再次升高至 118 µg/L（图 1）。指示患者停止服用他克莫司并保持充足的水分。他作为门诊患者接受管理，每 48 小时进行一次系列电话复查，同时进行血清生化和治疗药物监测。在随访期间，他的肌酐水平在第 5 天达到峰值 264 µmol/L，并且没有恶化以表明进展为中度或重度 COVID-19。总共停用他克莫司 6 天，当谷浓度恢复到目标范围后，才重新开始服用 100% 的常规剂量（每天两次，每次 2 毫克）。
图 1
Paxlovid 治疗后血清肌酐和他克莫司谷浓度的时间表
讨论
对于轻度至中度 COVID-19 高风险非住院成人患者，Paxlovid 仍然是药物治疗的重要组成部分，尤其是考虑到新证据表明，面对新的病毒变体，替代疗法（包括 Lageviro 和 Evusheld）不再能有效减少重要的 COVID-19 相关结局 [4,5]。肾移植轻度至中度 COVID-19 患者面临管理挑战，因为进展为重症和相关死亡的风险较高，并且缺乏可在社区环境中提供的合适口服疗法。我们的病例说明了利托那韦和他克莫司之间的相互作用，他克莫司是一种钙调磷酸酶抑制剂，是预防肾移植同种异体移植排斥的标准三药免疫抑制方案的组成部分。
他克莫司（以前称为 FK506）是一种大环内酯类抗生素，最初来源于链霉菌 tsukubensis。通过与免疫亲和素 FKBP-12 结合，它可抑制钙调神经磷酸酶和白细胞介素 2 (IL-2) 生成和 T 细胞活化所需的其他重要信号通路。它是肠道反向转运蛋白 P-糖蛋白的底物，在肝脏中由 CYP3A 亚家族（主要是 CYP3A4）大量代谢 [6]。已证实有多种因素会影响血浆他克莫司浓度，包括患者人口统计学特征（年龄、性别和种族）、肝肾功能、CYP3A 同工酶的多态性以及同时服用的食物和药物。多种药物都有可能将血浆他克莫司浓度升高至超治疗和毒性水平，主要是通过抑制 P-糖蛋白和/或 CYP3A 同工酶来实现的。强效的 CYP3A 抑制剂包括大环内

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