延迟诊断的并发症和挑战：成功治疗伴有肝细胞性黄疸的 SPTB 基因变异型遗传性球形红细胞增多症——病例报告
抽象的
遗传性球形红细胞增多症是一种罕见的红细胞膜遗传性疾病，其特征是贫血、黄疸和脾肿大；然而，由于缺乏家族病史和临床表现不寻常，可能直到晚年才能做出诊断。
这里我们介绍一个具有挑战性的病例，该病例是经基因证实的遗传性球形红细胞增多症，涉及 SPTB 基因，患者是来自埃塞俄比亚的一名 23 岁女性患者，因发作性黄疸和肝脾肿大而多次就诊，并伴有结合性高胆红素血症、全血细胞减少、网织红细胞计数正常和缺乏家族病史等不寻常症状，诊断延迟导致多种并发症。患者同时接受了脾切除术和胆囊切除术，治疗成功。
此病例强调了进行全面临床检查的重要性，花时间定期复查病例而不假设最初的诊断是正确的，并对不一致的数据保持健康的怀疑态度，以防止误诊和误治。诊断延迟凸显了埃塞俄比亚医护人员需要提高对遗传性球形红细胞增多症诊断方式的认识和熟悉程度。
介绍
遗传性球形红细胞增多症 (HS) 是遗传性溶血性贫血最常见的遗传原因，与红细胞膜缺陷有关，导致红细胞寿命缩短 [1]。约 75% 的病例为常染色体显性遗传，25% 的病例为常染色体隐性遗传或新生突变。与 HS 病理生理学有关的五个重要基因包括锚蛋白-1、α-频谱蛋白、β-频谱蛋白、带-3 和蛋白 4.2，并与各种临床表现有关 [2]。
如果有家族史和典型临床症状（贫血、黄疸和伴有网织红细胞增多的脾肿大），通常很容易诊断 HS [3]。然而，由于 HS 表现不典型，类似于肝病 [4,5,6,7]，而且轻度和代偿性疾病患者并不总是有家族史，因此有时诊断可能很困难。HS 可能出现的并发症包括肝脾肿大、胆结石、血液系统危象（溶血性危象、巨幼细胞危象和再生障碍性危象），罕见情况下的继发性铁过载和心力衰竭 [2]。
遗传性球形红细胞增多症的诊​​断检测有多种，建议联合使用伊红-5-马来酰亚胺 (EMA) 检测和酸化甘油裂解试验 (AGLT)。其他有效组合包括 EMA 与渗透脆性试验 (OFT) 以及 OFT 与 AGLT。尽管费用昂贵，但在某些临床情况下可能需要进行基因检测[1,3,8]。
关于黑人遗传性球形红细胞增多症的流行病学数据有限，只有少数病例报告。本报告介绍了埃塞俄比亚一例经基因确诊的 HS 病例，其临床特征不典型，后遗症本可以通过早期诊断来预防。本报告旨在提高我们社区对 HS 发生的认识，并拓宽医生对不明原因黄疸患者的诊断视野。本报告还强调了手术治疗和挑战。
病例介绍
一名 23 岁的埃塞俄比亚女性患者就诊时，症状为眼睛和皮肤反复发黄，持续 1 周，伴有发烧、易疲劳、腹痛、恶心和呕吐。她还发现腹部左侧有一个长期逐渐增大的隆起。她之前没有疟疾发作史，也不是来自内脏利什曼病流行区。
她在家中出生，新生儿期没有任何并发​​症。然而，在 6 岁时，她因眼睛变黄（无记录）被送往医院。随后，她反复出现症状，但这些症状自行缓解。她没有输血史。她是家中的第八个孩子，有三个姐姐和四个兄弟，他们和她的母亲和父亲都还活着。她的家人都没有报告任何症状。
成年期，她 3 年前因同样的医疗问题被送往一家三级转诊教学医院。经过一系列检查，包括骨髓穿刺，诊断为高反应性疟疾脾肿大综合征和巨幼细胞性贫血。住院 5 天后，她出院，服用叶酸、氰钴胺和氯喹。腹部超声显示轻度肝肿大和脾肿大，但无胆囊结石。骨髓为正细胞骨髓，三系造血和红细胞增生，未见原始细胞增加。外周血涂片显示轻度异形红细胞增多，中性粒细胞分叶增多，大细胞性红细胞。结论是正细胞骨髓，红细胞增生，外周形态提示巨幼细胞改变。
她继续每 3 个月接受一次随访，主治住院医生在第二次就诊时在没有有力证据的情况下误诊她患有缺铁性贫血，并错误地继续服用铁补充剂，直到她出现目前的紧急症状。她接受了大约 11 次随访，在此期间她的血红蛋白水平在 7.3 至 9.6 g/dl 之间变化，实验室技术人员反复注意到外周血涂片上有球形红细胞。然而，没有进行网织红细胞计数。
一年前，她在一家私立医院接受了血液科医师的检查，尽管无法获得完整的临床信息，但医生给她开了铁和叶酸补充剂。患者提供的数据如下：血红蛋白水平为 8.3（正常范围 11.5-16）g/dl，平均红细胞体积 (MCV) 为 95.7（正常范围 80-100）fl，平均红细胞血红蛋白 (MCH) 为 32（正常范围 32-36）pg，平均红细胞血红蛋白浓度 (MCHC) 为 34.1（正常范围 32-36）g/dl，红细胞分布宽度 (RDW) 为 25.8（正常范围 11-16），总白细胞计数为 5.8×103/μl（正常范围 4-10），血小板计数为 324×103/μl（正常范围 150-500），总胆红素水平为 4.2（正常范围 0.2-1.3）mg/dl，直接胆红素水平为 2.1（正常范围 0-1.1） mg/dl。
初次入院时，她面色苍白，但身体健康。她的脉搏为每分钟 118 次，体温为 39.8 °C，血压为 90/60 mmHg。她的结膜苍白，巩膜黄染，未触及淋巴结。她的腹部柔软，在左肋缘下 22 厘米处可触及脾脏，在右肋缘下 8 厘米处可触及肝脏。除此之外，胸部、心血管、皮肤、肌肉骨骼和神经系统检查均未发现异常。
急诊就诊时白细胞 (WBC) 计数为 2.3 × 103/μl（参考范围 3.8–11.8），血红蛋白为 6.1（参考范围 10.9–14.3） g/dl，MCV 为 86.1（参考范围 75.5–95.3） fl，MCH 为 31.7（参考范围 24.7–32.8） pg，MCHC 为 36.8（参考范围 32.3–35.6） g/dl，RDW 为 18.2（参考范围 12.3–17.7），血小板计数为 94 × 103/μl（参考范围 179–408）。
肝功能检查：总胆红素升高 7.505（参考范围 0.1-1.2） mg/dl，直接胆红素升高 4.773（参考范围 0-0.2） mg/dl。天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 水平为 71（参考范围 < 31）U/L，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平为 91（参考范围 < 34）U/L，碱性磷酸酶 (ALP) 水平为 90.03（参考范围 30-120）U/L。血清乳酸脱氢酶 (LDH) 升高至 734（参考范围 120-300） IU/L，直接和间接 Coombs 试验均为阴性。
铁研究显示总铁结合能力 (TIBC) 水平较低，为 205（参考范围 265–497）μg/dl，血清铁蛋白水平显著升高，超过 1000 ng/ml。尿酸水平、血脂谱、血清电解质和肾功能测试均在正常范围内。梅毒、人类免疫缺陷病毒、乙肝和丙肝以及抗核抗体的血清学测试无反应。疟疾血涂片和内脏利什曼病 RK-39 测试均为阴性。
外周涂片示红细胞大小不均，大卵圆细胞，血小板稀少，白细胞减少，中性粒细胞分类计数 54%，少数多分叶细胞，淋巴细胞计数 44%，单核细胞计数 2%，未见原始细胞，以上图片疑似巨幼细胞性贫血。球形红细胞未作评论。未校正的网织红细胞计数正常[2.39%（参考范围 0.3–3.0%）；尽管如此，这是输血后 2 周进行的]。血清血红蛋白和蛋白质电泳结果也均正常。
腹部CT扫描显示肝肿大、脾肿大、腹水、胆囊多发结石（图1）。超声心动图检查发现严重肺动脉高压。
图 1
增强前后腹部和盆腔计算机断层扫描。（A 和 B）中冠状重建的增强后图像显示脾脏和肝脏明显肿大，头尾方向尺寸分别为 30.2 厘米和 20.5 厘米。盆腔内还可见少量游离液体。C 轴向增强前腹部计算机断层扫描图像显示胆囊颈部有多个高密度灶，胆结石（黄色箭头）
特意对外周涂片进行评估，以检查是否存在球形红细胞，因为在之前的随访中已经注意到了这些细胞。检查的涂片（输血后 2 周）显示存在球形红细胞以及红细胞大小不均和有核红细胞（图 2）。
图 2
患者外周血涂片上白色箭头表示球形红细胞，黄色箭头表示有核红细胞
患者最初被诊断为继发于血液系统恶性肿瘤的肝脾肿大，同时在急诊室还患有不明原因的败血症和休克，随后患者接受了三袋生理盐水复苏。开始使用美罗培南和万古霉素治疗，并需要每 6 小时滴注去甲肾上腺素和氢化可的松 50 毫克，持续 48 小时。虽然在开始使用抗生素后送去血液培养，但结果呈阴性。她还接受了四单位浓缩红细胞输血。
入院后，对患者病史进行了深入分析，实验室检查发现外周涂片显示球形红细胞，MCHC 和 RDW 升高，直接和间接库姆斯试验阴性，血红蛋白电泳正常，诊断为遗传性球形红细胞增多症，排除先天性红细胞生成性贫血 2 型，怀疑为不明部位脓毒症引起的巨幼细胞危象和继发性铁超载。患者住院 2 周后出院，补充叶酸和铁螯合剂，计划进行临床外显子组测序。出院时，除了血红蛋白（8.8 g/dl）外，白细胞和血小板计数均恢复正常，总胆红素改善为 2.844 mg/dl，直接胆红素改善为 1.589 mg/dl。
临床外显子组测序显示，14 号染色体（chr14: 65253820）上 SPTB（NM_001355436.2）基因外显子 16 存在 c.2863C > T（p.Arg955Ter）杂合变异。这种无义突变此前已被描述为印度和中国患者的致病突变 [9,10]。诊断为遗传性球形红细胞增多症，并建议进行家庭筛查。
随访期间，患者持续出现巩膜黄疸和疲劳。检查显示血红蛋白水平为 8（参考范围 12.7-14.7）g/dl，MCHC 为 38（参考范围 30-36）g/dl，RDW 为 16％（参考范围 12-15％），间接胆红素过高血症[总胆红素 5.8（参考范围 0.2-1.2）mg/dl 和直接胆红素 0.9（参考范围 0-0.5）mg/dl]。肝酶恢复正常（AST 17 U/L、ALT 5 U/L 和 ALP 43 U/L）。经过 2 周每日 1 克肌肉注射去铁胺后，她的铁状况得到改善，血清铁蛋白水平降至 255 ng/ml。由于持续的贫血和高胆红素血症，计划进行手术。
术前准备很困难，因为尽管输了三单位血，她的血细胞比容水平仍低于 21%。医生为她接种了肺炎球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎球菌疫苗。为了减轻充血和减少失血，手术中结扎了分离的肝门下极动脉，并留出 30 分钟进行静脉引流。同时，进行了胆囊切除术，然后结扎脾静脉并切除脾脏（

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