雾化阿替普酶治疗 2019 冠状病毒病肺炎：病例系列
抽象的
许多患有严重 2019 冠状病毒病肺炎的患者都表现出微血栓形成的迹象。先前的研究讨论了静脉注射纤溶酶剂作为这些患者的潜在辅助治疗。因此，我们建议吸入性纤溶酶剂作为一种可能更安全的替代方案。
本病例系列描述了 5 名白人男性患者，年龄 51-78 岁，于 2020 年 11 月至 12 月期间接受非说明书所述吸入阿替普酶治疗。所有患者均患有严重的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 感染并伴有呼吸衰竭。计算机断层扫描中的肺血管造影排除了肺栓塞，所有患者均有冠状病毒病 2019 肺炎的迹象。四名患者临床症状好转，一名患有晚期慢性疾病的患者因多器官衰竭死亡。吸入阿替普酶后未观察到直接相关的不良反应。
本病例系列值得进一步关注，以研究吸入性阿替普酶作为严重冠状病毒病 2019 感染患者的辅助治疗方法。
背景
在 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行首次出现时，尚无针对该病毒的既定药物治疗方法 [1]。大多数严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染表现为轻度至中度症状。然而，在多达 5% 的患者中，病情严重程度从严重肺炎和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 到休克、多器官衰竭和死亡不等 [2]。
严重的 COVID-19 病例主要是由细胞因子风暴、过度内皮活化和凝血病引起的，这会增加血栓形成的风险，包括肺栓塞和微血栓形成[3,4,5,6,7]。
组织型纤溶酶原激活剂 (tPA) 阿替普酶是一种全身应用的纤溶药物，常用于急性肺栓塞或中风患者。少数患有 ARDS 且伴有或不伴有重症 COVID-19 的患者也研究了静脉应用该药物的情况 [8,9,10,11,12,13,14,15]。纤溶药物有时会通过吸入“标签外”方式使用，以减少全身药物效应，包括用于患有急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的患者 [16,17,18]。因此，吸入 tPA 是一种理论上合理的措施，可预防或治疗 COVID-19 患者的血栓栓塞事件。
通过描述性分析手头的回顾性病例系列，我们旨在引起人们对这一主题的关注，并讨论雾化吸入纤溶药物在严重 COVID-19 感染患者中的可能应用。
病例介绍
所有患者均为白人男性，聚合酶链反应 (PCR) 检测中 SARS-CoV-2 检测呈阳性，胸部计算机断层扫描 (CT 扫描) 中表现出毛玻璃影 (GGO) 伴或不伴实变的放射学征象。所有患者均通过肺部造影排除肺栓塞。所有病例均按照 2020 年世界卫生组织 (WHO) 和国际指南 [1] 的建议接受了最佳支持治疗。因此，我们静脉注射了 6 毫克地塞米松，以及预防剂量的退热药、镇痛药和低分子肝素。所有患者均出现纤维蛋白原、d-二聚体和炎症标志物 c 反应蛋白 (CRP) 和白细胞介素 (IL)-6 升高，并接受了呼吸衰竭治疗，包括高流量氧气和长时间无创通气（图 1）。随时间推移的凝血和炎症参数的实验室结果详见补充表 1。
图 1
吸入阿替普酶之前和之后的 CRP、血小板计数、d-二聚体和纤维蛋白原水平。所有患者均在第 0 天接受吸入阿替普酶治疗。患者 5 在第 6-10 天接受了额外的吸入治疗
一名 68 岁男性，有冠状动脉和外周动脉疾病、慢性肾衰竭[估计肾小球滤过率 (eGFR) 为 39.21 mL/min/1.73 m2]、高血压、多发性骨髓瘤（使用 velcade/苯达莫司汀/地塞米松积极治疗）、甲状腺功能减退症、高脂血症和阻塞性睡眠呼吸暂停、吸烟[每年 60 包 (PY)] 病史，因呼吸困难和胸痛三天入院。以 4 L/min 开始氧疗。由于进行性呼吸衰竭，患者无法耐受无创通气 (NIV)，因此使用了高流量鼻导管 (HFNC)。抗血小板治疗包括乙酰水杨酸 (ASA) 和替格瑞洛。第 8-12 天吸入阿替普酶 5 mg，每日三次 (TID)。炎症标志物（包括 CRP 和 IL-6）有所改善，纤维蛋白原和 d-二聚体值也同样有所改善。第 13 天停止 HFNC，改为 3-4 L/min 的氧气治疗，直至第 21 天。随后患者出院至康复诊所。
一名 51 岁男性，有非霍奇金淋巴瘤病史（缓解期），出现呼吸困难和嗅觉及味觉丧失一周症状。采用 8 mbar 呼气末正压 (PEEP)、2 mbar 压力支持 (PS) 和 60% 氧流量建立了广泛的 NIV 治疗。在短暂的治疗间歇期，以 8 L/min 进行氧疗。由于第 6 天 ind-dimer 增至 12.2 μg/mL，因此进行了后续 CT 扫描，未显示肺栓塞的迹象，但显示双侧毛玻璃影和实变。由于 ind-dimer 显著增加，低分子量肝素 (Enoxaparin) 的剂量增加至每天两次 (BID) 8000 IU，直至出院。此外，第 5 天和第 6 天每日三次吸入 10 毫克阿替普酶，第 7 天至第 9 天每日三次吸入 5 毫克阿替普酶。第 10 天停止 NIV 治疗，改为通过鼻导管以 4 L/min 的速度吸入氧气。第 13 天终止治疗，随后患者出院回家。
一名 66 岁男性，有高血压、前列腺癌和活动性泌尿系统癌症病史，在发烧、呼吸急促和轻微意识模糊 5 天后入院。在初始供氧后，第 3 天开始 NIV 治疗，同时给予阿替普酶 5 mg TID，共 5 天。第 8 天，NIV 改为 HFNC，8 天后改为经鼻导管供氧。患者于第 21 天出院回家。
患者，63 岁，男性，因呼吸困难 5 天入院。既往有房颤、高血压、2 型糖尿病、严重慢性阻塞性肺病，长期氧疗（LTOT：2 L/min）和肺动脉高压病史。胸部 CT 扫描显示 GGO、隔膜旁肺气肿、左上肺肿块、肺干及动脉扩张。患者无法耐受 NIV，因此实施 HFNC。给予吸入阿替普酶 5 mg，TID，共 5 天。实验室检查显示入院后随后几天炎症标志物有所改善，但随后实验室检查和患者的一般状况逐渐恶化。住院第 8 天，患者因呼吸衰竭去世。
患者为59岁男性，既往有高血压、肥胖病史，主诉呼吸困难、一般状况不佳，胸部CT扫描显示左侧大面积GGO及少量胸腔积液。患者开始HFNC治疗，随后进行NIV治疗，第3天患者吸入阿替普酶5mg，每日三次，持续3天，4天后因血Ind-dimer明显升高，再次进行治疗，持续5天，第11天停用NIV，改为吸氧，直至第31天，患者入院34天后出院。
讨论
我们报告了五例严重 COVID-19 感染并伴有呼吸衰竭的患者，这些患者接受了非说明书用药吸入 tPA（阿替普酶）治疗。四例患者临床症状好转，一例患者因多器官衰竭死亡。未观察到急性不良反应。非说明书用药治疗后，所有存活患者的呼吸衰竭参数、d-二聚体和纤维蛋白原均得到改善（图 1）。
广泛性肺栓塞患者通常使用纤溶药物。静脉应用纤溶药物会导致严重并发症：在一项最大规模的随机研究中，涉及 506 名接受替奈普酶治疗中危肺栓塞的患者，32 名 (6.3%) 患者出现严重颅外出血，10 名 (2%) 患者出现出血性中风 [19]。严重的 COVID-19 感染通常与高凝状态有关；导致肺小动脉微血栓形成，而造影 CT 扫描无法检测到 [4,5,6,7]。一些报告表明，静脉纤溶药物可能对 COVID-19 患者有益，无论是否患有 ARDS [8,9,10,11,12,13,14,15]。然而，严重出血的风险似乎较高，尤其是在存在增强型纤溶型弥漫性血管内凝血 (DIC) 的情况下 [20]。由于出血并发症会危及生命，因此对于重症 COVID-19 肺炎患者，吸入性纤溶药物可能是一种更安全的替代方法 [16,20,21]。事实上，Wuet al. 在一项针对 13 名中度至重度 COVID-19 感染患者的小规模病例系列研究中证明，每天两次吸入 5 毫克纤溶酶原通常可以改善血氧饱和度和心率，且不会出现重大出血并发症 [11]。
重组 tPA 的说明书外使用经常用于患有塑性支气管炎的儿童，其单次吸入剂量范围为 5 至 12 毫克，没有出现严重出血并发症 [18,22]。在本系列病例中，每日三次使用 5-10 毫克的剂量，没有出现任何出血并发症。这种使用方式不仅可能具有更安全的并发症特征，而且还会导致肺部 tPA 浓度更高。其作用可能是通过直接对小动脉中的微血栓和肺泡中过量的​​纤维蛋白碎屑产生纤溶作用，从而增加肺循环和通气量。此外，先前的研究表明 tPA 具有抗炎作用，这可能对 COVID-19 患者有益 [23,24]。
另一方面，吸入疗法可能有几个缺点。首先，吸入疗法的应用可能会导致患者房间内病毒气溶胶增加，给医护人员带来额外风险。因此，在使用过程中使用了呼气过滤器。其次，沉积量仍然未知，因为颗粒可能会影响上呼吸道和小呼吸道。
限制
我们承认我们的研究存在一些局限性。首先，这是一个病例报告系列，由于样本量小且缺乏对照组，这本身就限制了研究结果的普遍性。低分子量肝素 (LMWH) 和糖皮质激素（如地塞米松）与吸入性阿替普酶同时使用，导致我们的结果存在潜在偏差。这种联合治疗使分离吸入性阿替普酶的具体效果变得复杂。因此，观察到的临床结果改善不能仅仅归因于阿替普酶。
结论
我们的研究结果主要强调了吸入阿替普酶对重症 COVID-19 肺炎患者可能具有安全性。虽然观察到了临床改善，但由于同时使用其他疗法，因此不能将这些改善明确归因于阿替普酶。鉴于本研究观察到吸入阿替普酶令人鼓舞的安全性，未来的研究应侧重于随机对照试验以评估其疗效。这些研究应旨在通过尽量减少同时使用疗法来分离吸入阿替普酶的影响。此外，更大规模的研究可以帮助建立标准化的给药方案并确定可能从这种治疗中受益最大的特定患者群体。从我们的研究中获得的见解可以指导这些未来研究的设计和实施。
数据和材料的可用性
当前研究期间使用和/或分析的数据集可以根据合理要求从相应的作者处获得。
缩写
急性呼吸窘迫综合征
2019冠状病毒病
计算机断层扫描
弥散性血管内凝血
毛玻璃影
高流量鼻插管
长期氧疗
无创通气
呼气末正压
压力支持
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型
组织纤溶酶原激活剂
参考
COVID-19 临床管理，临时指导，2020 年 5 月 27 日。世界卫生组织，网页：https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/332196/WHO-2019-nCoV-clinical-2020.5-eng.pdf。2024 年 6 月 8 日访问。
Revzin MV、Raza S、Warshawsky R、D’Agostino C、Srivastava NC、Bader AS、Malhotra A、Patel RD、Chen K、Kyriakakos C、Pellerito JS。COVID-19 的多系统影像学表现，第 1 部分：病毒发病机制以及肺和血管系统并发症。放射影像学。2020；40：1574–99。https://doi.org/10.1148/rg.2020200149。
文章PubMedGoogle Scholar
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文章CASPubMedGoogle Scholar
Levi M, Thachil J,

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