两名患有戈谢氏病且具有相同葡萄糖脑苷脂酶 (F266L) 突变的患者表现出不同的、不寻常的表现：病例报告
抽象的
戈谢病是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积症。这种疾病的发病率很低，全球估计约为 1/57,000 至 1/75,000。戈谢病是由葡萄糖脑苷脂酶基因突变引起的。这种疾病的常见症状包括肝脾肿大、中度神经系统症状和晚发性骨骼改变。然而，戈谢病有时表现罕见，导致患者诊断延迟。本报告讨论了两例患有相同突变但症状不寻常的戈谢病（1 型）成人病例。
一名患者是一名 44 岁的男性，自 10 岁起出现慢性咳嗽，另一名患者是一名 27 岁的女性，出现瘙痒症状，这两者都是戈谢病的非典型症状。医生使用支气管扩张剂和泼尼松龙治疗慢性咳嗽，使用抗组胺药和泼尼松龙治疗瘙痒，但症状没有改善。超声检查显示，两名患者均有脾肿大、肝肿大和肝功能障碍，这是戈谢病的典型症状。骨髓穿刺检查证实了骨骼中存在戈谢氏细胞。两名患者的葡萄糖脑苷脂酶水平均低于 1.5 nmol/mL/小时。全外显子测序证实两例患者GBA1基因外显子8均发生纯合突变，导致c.798位发生颠换突变（C > G），导致266位苯丙氨酸被亮氨酸取代。两例患者均为巴赫蒂亚里族，父母为近亲结婚。两例患者接受Cerezyme治疗后，咳嗽、瘙痒症状均消失。
本报告强调了认识戈谢氏病异常表现的重要性，尤其是在近亲结婚和地中海贫血率高的地区。这些知识可以帮助医生做出准确的诊断并提供适当的治疗。
背景
戈谢氏病是一种罕见的代谢性疾病，具有遗传性的常染色体隐性模式 [1]，由于缺乏葡萄糖脑苷脂酶而导致全身性溶酶体贮积症。这种酶的特征是管家基因，位于第一条染色体 (1q22) [2]。这种酶的活性缺陷导致葡萄糖神经酰胺 (GlcCer) 的积累，尤其是在巨噬细胞中，这些细胞被称为载脂巨噬细胞或戈谢氏细胞。这些细胞具有特征性外观，例如细胞质颗粒增大和圆形移位细胞核。戈谢氏细胞浸润到肝脏、脾脏、骨髓和肺等不同器官中，导致该疾病出现显著的临床表现，例如肝脾肿大、全血细胞减少、皮肤色素沉着、神经系统症状、骨质疏松症、严重骨痛和呼吸道症状 [2,3]。
根据发病年龄、严重程度、临床特征体征和神经系统关联，戈谢病可分为三个亚型。该病的 1 型见于成年早期或青少年。这种形式的疾病是慢性和非神经性的，表现为贫血、大量肝脾肿大和骨髓受累。2 型的特征是急性神经病变或婴儿型。在这种类型中观察到严重的进行性神经系统恶化和侵袭性病程。还可检测到肝脾肿大。这种形式很少受累。戈谢病的 3 型是最不常见的形式，是影响 2 至 6 岁患者的青少年或亚急性形式。这种类型最常见的表现是肝脾肿大和中度神经系统症状，以及晚发性骨骼改变 [3]。此外，任何虚弱、苍白和腹围逐渐增大且伴有不明原因脾肿大的症状都应考虑为戈谢病，尤其是在儿童中 [4]。该病很少累及肺部，从临床无症状、正常或轻微变化到严重呼吸道症状（需经放射学检查确诊）不等 [3]。戈谢病可通过基因检测来诊断，但由于欠发达国家的基因检测资源有限，这种方法有其局限性。确诊戈谢病的金标准方法仍然是骨髓检查，这是一种侵入性但价格实惠的技术，尤其是在欠发达国家 [5]。但假戈谢细胞也可见于其他疾病，如慢性粒细胞白血病 (CML)、II 型先天性红细胞生成性贫血、地中海贫血、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 和 β-葡萄糖苷酶活性缺陷[4]。
只有两项研究报告了戈谢病与肺部病变的关联 [3,6]，尚未报告有关瘙痒与戈谢病关联的病例。本病例报告介绍了两例巴赫蒂亚里族病例，他们的葡萄糖脑苷脂酶 F266L 位点突变相同，但临床症状不同。本文介绍了有助于我们识别这些患者戈谢病的测试和症状。本病例报告可以帮助医生了解戈谢病的异常和多种症状，尤其是 GBA1 基因突变相同的患者。
第一例患者为一名 44 岁的男性，因慢性咳嗽就诊。他自 10 岁起就出现此症状（表 1）。咳嗽的严重程度并未随着时间的推移而恶化。多年来，他一直接受支气管扩张剂和泼尼松龙治疗以控制哮喘和咳嗽，但病情没有任何改善。在此期间，他的胸部 X 光报告显示肺呈网状分布。全血细胞计数检查显示白细胞计数正常（6.5 × 103/µL），血小板计数低至 52 × 103/µL，表明有轻度血小板减少症和疑似免疫性血小板减少症 (ITP)。除丙氨酸转氨酶 (ALT；57U/L) 略有升高外，碱性磷酸酶和天冬氨酸转氨酶 (AST) 肝酶水平均在正常范围内。此外，他的铁蛋白水平为 492 ng/mL（表 2）。这表明，尽管病毒谱呈阴性，但他的肝脏有轻度受损（表 3）。纵向脾脏跨度比正常值高出 16 毫米，表明脾肿大（图 1）。骨髓穿刺显示泡沫细胞，符合戈谢病（图 2）。为了确定具体的突变，进行了全外显子测序。基因测试结果发现 GBA1 基因（NM_001005742）外显子 8 发生纯合突变，导致位置 c.798 发生 C > G 颠换。该突变导致苯丙氨酸 266 被亮氨酸（F266L）取代，预测这可能是戈谢病 1 型的致病因素。家族史分析显示，患者为巴赫蒂亚里族。此外，还发现患者的父母有一位二代堂兄妹的近亲结婚。但患者的兄弟姐妹中没有一个人患上戈谢氏病。患者每 15 天接受 400 U Cerezyme 治疗。令人惊奇的是，患者在接受第一剂 Cerezyme 治疗后咳嗽停止，血小板计数升至 83 × 103/µL，AST、ALT 和碱性磷酸酶水平恢复正常（表2）。
图 1
脾脏超声检查显示脾肿大
图 2
骨髓穿刺中呈泡沫状的细胞（称为戈谢氏细胞，黑色箭头）经吉姆萨染色后显微照片显示 ×400
这名 27 岁女性以瘙痒为首发症状，并伴有骨痛（图 3）。她的人口统计学数据如表 4 所示。她接受了抗组胺药和泼尼松龙治疗瘙痒，但这些药物对她仅有部分反应。超声检查显示门脉高压。患者未报告任何神经系统症状。她的白细胞计数和血小板计数分别为 73 × 103/µL 和 4.6 × 103/µL。血液检查结果如表 5 所示。自身抗体 ELISA 检测结果为阴性，表明该患者不存在自身抗体（表 6）。超声检查还显示轻度肝肿大和中度脾肿大。她的葡萄糖脑苷脂酶水平为 0.3 nmol/ml/小时，低于正常水平 1.5 nmol/ml/小时，表明缺乏这种酶。酶测定结果如表 7 所示。因症状类似戈谢氏病，故进行骨髓穿刺检查。检查结果显示她的骨髓中有泡沫细胞，这是戈谢氏病的特征（图4）。全外显子测序显示GBA1基因第8外显子c.798位发生纯合颠换突变（C > G），导致苯丙氨酸266被亮氨酸取代（F266L）而成为致病突变。家族史分析表明，该患者具有巴赫蒂亚里族裔，其父母是近亲结婚（二级堂兄弟）。然而，她的兄弟姐妹均未患戈谢氏病。每15天服用400单位Cerezyme成功止痒。
图 3
戈谢病患者会出现瘙痒症状
图 4
骨穿刺显微照片显示，泡沫细胞（称为戈谢氏细胞，黑色箭头）经吉姆萨染色后呈现 ×400
讨论
戈谢病是一种因溶酶体葡萄糖脑苷脂酶缺乏而发生的代谢紊乱。这种疾病根据年龄和神经功能缺损有三种表型。这种疾病的 2 型和 3 型分别被描述为戈谢病的婴儿亚型和青少年亚型，与急性和慢性神经病变表现有关。婴儿型患者在 3 岁之前死亡，而青少年型患者通常死亡在 30 岁或 40 岁之间。1 型戈谢病影响成年人，通过酶替代疗法可以过上正常生活 [5]。葡萄糖脑苷脂酶的缺乏是由负责该酶的 GBA1 基因突变引起的。在 GBA1 基因的 300 个突变中，超过 80% 是单核苷酸多态性 (SNP) [7]。这种蛋白质的不同突变会导致不同类型的戈谢病；例如，N370S 突变导致成人型戈谢病，而 L444P 突变导致少年型戈谢病。在婴儿型戈谢病中观察到了葡萄糖神经酰胺酶蛋白的各种突变 [5]。在本报告中，两例病例的全外显子测序均揭示了 GBA1 基因中纯合形式的错义突变 (F266L)。两名患者的民族都是巴赫蒂亚里人，居住在伊泽，这是胡泽斯坦省的城市之一。Machaczka 和 Klimkowska [8] 先前报道了 F266L 突变在戈谢病中的致病作用。他们报道了一名居住在瑞典但最初来自胡泽斯坦省阿瓦士的妇女。他们发现她的 GBA1 基因有杂合突变。测序后，他们发现她携带 GBA1 的 F266L 和 I347S 突变[8]。这可能意味着这种类型的 GBA1 突变在该地区可能更为常见，尽管需要对更多戈谢病患者进行进一步分析才能证实这一点。该数据与 Shethe 等人的研究结果一致，他们报告称 GBA1 基因的 L483P 突变在印度的戈谢病患者中更为普遍 [9]。本研究中的家族史分析未显示这两名患者之间有任何家族关系，尽管两名患者都是近亲结婚所生。两名患者的所有兄弟姐妹都很健康，没有患戈谢病。该数据与之前的研究一致，即戈谢病患者的父母之间存在近亲结婚 [8,10]，以及患者来自非近亲结婚但位于同一地区的病例 [1,3,5]，这增加了患戈谢病的风险。这表明，在人口有限的国家中，近亲结婚很常见的某些地区，戈谢氏病的患病率很高[11]。
戈谢病的症状与肝脾大小、血红蛋白浓度、血小板水平和骨骼外观有关，这些特征可用于

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