重型地中海贫血患者接受造血干细胞移植时对环孢菌素的速发型超敏反应：病例报告及文献综述
抽象的
异基因造血干细胞移植是重型地中海贫血患者的终极治疗方法，而钙调磷酸酶抑制剂对于预防移植物抗宿主病至关重要。尽管钙调磷酸酶抑制剂非常有价值，但很少有关于危及生命的过敏反应的报道。这些反应通常很少见，但在地中海贫血患者中似乎更为普遍。
在此，我们回顾性报告了四例重型地中海贫血患者对肠外环孢素出现超敏反应的病例。这些病例包括一名 19 岁的白人女性和三名白人男性，年龄分别为 17、10 和 20 岁。患者的症状严重程度各不相同，需要不同的治疗策略。反应在环孢素输注开始后立即或几分钟内发生，并且经常因再次给药而恶化。在所有病例中，环孢素最终都被他克莫司或雷帕霉素取代。我们进行了全面的文献综述，以调查接受造血干细胞移植的重型地中海贫血患者对钙调磷酸酶抑制剂产生严重免疫球蛋白 E 介导的超敏反应的基础。
多种免疫原性因素可能会增加这些患者对含 Cremophor 药物的过敏反应的敏感性。尽管对钙调磷酸酶抑制剂的严重反应仍然罕见，但临床医生应该意识到地中海贫血患者可能出现严重不良事件。
介绍
钙调磷酸酶抑制剂 (CNI)，例如环孢菌素 (CsA) 和他克莫司 (TAC)，在预防移植物抗宿主病 (GVHD) 方面发挥着至关重要的作用，移植物抗宿主病是一种主要的免疫相关并发症，也是造血干细胞移植 (HSCT) 的主要危及生命的副作用。GVHD 的发生是由于接受者的免疫系统脆弱。为了降低与此并发症相关的发病率和死亡率，HSCT 预处理方案通常包括早期启动 CNI。虽然对 CNI 的超敏反应通常很少见，但它们可以表现为各种形式，从荨麻疹到过敏性休克。大多数对 CsA 的超敏反应都归因于该制剂的一种赋形剂——聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL) [1,2,3]。然而，我们转诊中心的药物不良反应监测系统报告显示，在较年轻的成年输血依赖性地中海贫血 (TDT) 患者中，此类反应的发生率明显较高。相比之下，在接受 HSCT 的其他人群中，此类反应仍然很少见。
在大量已记录病例的基础上，我们回顾性地介绍了 2023 年 1 月至 2024 年 4 月期间入住德黑兰医科大学 (TUMS) 附属肿瘤学、血液学和细胞治疗研究所 (RIOHCT) 的 HSCT 病房的 TDT 患者中对 CsA 发生过敏反应的四例病例。本报告遵循最新的 CARE 病例报告指南 [4]。此外，我们还回顾了有关异基因 HSCT 接受者对肠外 CNI 的超敏反应以及可能的危险因素和机制的文献。
病例报告
一名 19 岁的白人女性 (A.D.) 于 2023 年 1 月入院，确诊为重型β地中海贫血。在准备从相关完全匹配供体进行同种异体 HSCT 时，A.D. 在标准静脉 (IV) 输注 CsA 后出现全身瘙痒和血氧饱和度降低。这些症状在第一次服药时出现，在 6 小时静脉输注 CsA 开始后仅几分钟就开始出现，并且迅速恶化。A.D. 接受静脉皮质类固醇（100 毫克氢化可的松）和抗组胺药（25 毫克苯海拉明，然后 5 毫克氯苯那敏）以及氧气疗法治疗。每次后续剂量增加反应的严重程度，导致永久停用 CsA。A.D. 改用静脉 TAC，小心地逐渐减量至治疗水平，尽管反应轻微，但可以耐受。成功植入并从 HSCT 并发症中恢复后，A.D. 终于出院，并接受了口服 TAC。没有明确的过敏反应病史。
一名 17 岁的白人男性 (M.T.) 被诊断为重型β地中海贫血，于 2023 年 1 月入院，出现全身瘙痒，随后出现胸闷和低血压，当时他正准备接受来自无关匹配供体的异基因 HSCT。症状在 6 小时静脉输注 CsA 后不久出现，并迅速恶化。MT 接受了静脉皮质类固醇（100 毫克氢化可的松）和抗组胺药（25 毫克苯海拉明，然后 5 毫克氯苯那敏）以及氧气疗法来控制反应。由于反应严重，未进行再次激发，改用肠外 TAC 导致过敏反应复发。即使脱敏后，M.T. 也无法耐受 TAC。尽管有药物相互作用，我们还是谨慎地改用口服雷帕霉素。然而，由于伏立康唑和雷帕霉素同时使用，MT 出现了肝毒性，因此他又改用口服霉酚酸酯代替雷帕霉素。M.T. 成功摆脱了造血干细胞移植并发症，最终出院。没有过敏反应病史。
一名 10 岁的白人男性（A.R.）于 2023 年 3 月入院，主要接受 TDT 治疗，是来自完全匹配的兄弟姐妹供体的异基因 HSCT 的候选人，并且在开始 CsA IV 输注后，输注部位立即出现严重瘙痒和烧灼感。这些症状从第一次服药开始，并在使用 IV 抗组胺药（5 毫克氯苯那敏）后不到 1 小时就得到了缓解。再次给药后，AR 出现荨麻疹和胸闷，血氧饱和度降低，通过静脉注射皮质类固醇（200 毫克氢化可的松）和氧气治疗进行治疗。改用 IV TAC 后，荨麻疹和严重瘙痒复发，但通过 IV 抗组胺药（5 毫克氯苯那敏）得到缓解，因此最终可以耐受 TAC。在成功植入和 HSCT 并发症恢复后，AR 最终出院，并口服 TAC。没有明确的过敏反应病史。
一名 20 岁的白人男性 (A.T.) 被诊断为重型β地中海贫血，于 2024 年 4 月入院接受来自完全匹配的同胞供体的异基因 HSCT，在准备 HSCT 期间接受前两剂 IV CsA 时出现潮红、瘙痒和荨麻疹。初次输注 CsA 是通过典型的 IV 管线进行的，没有在线过滤器或任何预先用药。对于后续剂量，A.T. 预先注射了 IV 抗组胺药 (10 毫克苯海拉明)，并使用带有 0.22 微米在线过滤器的 IV 套件注射 CsA。尽管采取了这些措施，两次输注都导致了中度症状，包括潮红和瘙痒，并在 3 小时内发展为荨麻疹。重新注射 IV 抗组胺药可暂时缓解症状，最终通过静脉注射皮质类固醇 (100 毫克氢化可的松) 缓解症状。由于这些反应的严重程度为中等，因此再次使用第三剂进行治疗，并使用全剂量术前用药，包括静脉注射皮质类固醇（100 毫克氢化可的松）、H1 拮抗剂（10 毫克苯海拉明）和 H2 拮抗剂（40 毫克法莫替丁）。然而，A.T. 出现了过敏反应，其特征是血氧饱和度显著下降。该反应通过静脉注射对乙酰氨基酚（1 克）、抗组胺药（10 毫克苯海拉明）和皮质类固醇（100 毫克氢化可的松）联合给药以及氧气疗法进行控制。停用 CsA 后，A.T. 可以耐受非常低剂量的口服 TAC，逐渐减量至治疗水平，出院后继续使用，植入成功，造血干细胞移植并发症恢复。入院时，A.T. 没有过敏反应史。然而，住院期间，他因输注浓缩红细胞而出现短暂性发烧，并对肠外维生素K产生过敏反应。
表1列出了四例病例的详细人口统计学和临床​​特征。
文献综述与讨论
使用 2024 年 5 月 15 日制定的策略在 PubMed 上进行系统搜索。搜索词包括“造血干细胞移植”、“超敏反应”和“钙调神经磷酸酶抑制剂”，重点关注以人类受试者为对象的病例研究，不限制语言、时间和年龄组。结果摘要见表 2。
β-地中海贫血是一种遗传性疾病，由于血红蛋白合成受损而导致慢性贫血，疾病的表型严重程度范围很广。尽管近年来预后已显著改善，但 HSCT 仍然是重型地中海贫血（也称为 TDT）患者唯一可用的确定性治疗方法 [13]。同种免疫是多次输血的常见并发症，因为抗原分型尚未广泛用于 TDT 患者 [14]。尽管有这些宝贵的知识，但这种特定疾病中 I 型 IgE 介导的过敏反应的病因尚未得到很好的研究。
1984 年，Kahan 等人首次报道了肾移植接受者因肠外 CsA 而出现过敏反应，随后 Habboush 和 Hann 于 1986 年报道了同种异体干细胞接受者出现过敏反应 [5,15]。由于再次口服 CsA 后成功，Kahan 认为 Cremophor EL（肠外制剂中的一种辅料）可能是导致这些反应的原因。Takamatsu 等人报道了接受 HSCT 的患者也出现了类似结果，表明在改用不含 Cremophor 的口服 CsA 制剂后，对 CsA 和 TAC 肠外制剂的反应均得到缓解 [7]。 Cremophor EL（聚氧乙烯蓖麻油）用作肠外 CNI 制剂的载体、增溶剂和乳化剂，也用作一些口服 CsA 制剂（作为稀释剂）和其他药物（如静脉注射维生素 K）的载体、增溶剂和乳化剂，可能存在交叉过敏反应 [11,16]。尽管一些报告声称已成功改用口服 CsA 制剂，但 Taghvaye-Masoumi 等人推测，在严重过敏的情况下，口服 TAC 可能是首选，因为它不含与 Cremophor EL 结构相似的成分 [11]。
正如 Volcheck 和 Van Dellen 所讨论的，应考虑几种免疫和非免疫机制来应对 Cremophore EL 的超敏反应，尽管确切的机制仍不清楚 [17]。经过全面的文献回顾，根据皮肤测试、反应时间和特征，我们强调了 IgE 介导途径可能发挥的作用。在我们的病例中，大多数患者没有明确的药物过敏史，也没有可靠的既往用药史可供评估。此外，没有进行皮肤测试。然而，所有患者在第一次肠外 CsA 给药后立即出现症状，并在再次给药后恶化。
除 Taghvaye-Masoumi 等人外，大多数报告的病例都是接受 HSCT 或实体器官移植的白血病患者。目前尚无关于重型地中海贫血的其他报告；然而，这些患者对免疫超敏反应并不陌生。2005 年，Palma-Carlos 研究了重型地中海贫血对南欧过敏临床表现的影响 [18]。结果表明，在同时存在 β-地中海贫血的情况下，呼吸道过敏患者患哮喘的风险增加。加拿大的另一项

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付5元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付5元