功能亢进性甲状腺转移的手术与非手术治疗：病例报告
抽象的
甲状腺功能亢进症是由转移性分化型甲状腺癌引起的，是一种罕见的疾病，很难诊断。功能性转移相关的甲状腺毒症和转移性疾病会增加功能性转移患者的发病率和死亡率，需要进行治疗。本研究旨在介绍一例甲状腺癌功能亢进转移病例，分析其病理特征、诊断程序和治疗方法，并收集和研究近期甲状腺癌功能亢进转移病例。
一名 26 岁的伊朗女性因甲状腺功能亢进和左甲状腺叶 14.5 × 15.7 × 19.6 mm 的囊性实体结节而就诊，接受甲状腺手术后发现为甲状腺乳头状癌。尽管出现淋巴结转移，但她拒绝进一步手术，并选择淋巴结射频消融和放射性碘治疗。后续随访显示淋巴结肿大未复发，甲状腺功能恢复正常，甘油三酯水平下降，患者处于监测之中。
对于出现转移性疾病的甲状腺功能亢进癌患者，放射性碘是首选治疗方案。另一种治疗方案是手术，手术可最大程度地减少甲状腺组织、淋巴结和远处转移。
介绍
分化型甲状腺癌 (DTC) 的 10 年生存率为 80% 至 95%。该病通常局限于甲状腺，少数患者会发生远处转移，报告的转移率为 4-15%。DTC 有两种常见形式：乳头状甲状腺癌 (PTC) 和滤泡性甲状腺癌 (FTC) [1,2]。几乎所有甲状腺癌患者的临床甲状腺功能均正常，与正常甲状腺组织相比，癌症功能相对低下。分化良好的甲状腺癌的肿瘤组织碘摄取水平比邻近正常组织低得多，因此闪烁显像通常显示功能降低。然而，在极少数情况下，甲状腺癌可导致临床甲状腺功能亢进。一种提到的机制是较大的肿瘤块可能分泌足够的甲状腺激素导致甲状腺功能亢进。另一种可能性是甲状腺功能亢进是由于甲状腺刺激抗体引起的，例如格雷夫斯病 (GD) 中出现的抗体。甲状腺全切除术后 DTC 的高功能性远处转移 (HFDM) 很少见，可导致甲状腺功能亢进或正常。转移组织激素分泌过量导致的 HFDM 诊断应基于以下标准：(a) 甲状腺全切除术后，停用左旋甲状腺素至少 3-4 周，出现甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺功能亢进或正常；(b) 排除高功能弥漫性或结节性甲状腺残留；(c) 甲状腺全切除术后，颈部超声检查显示残留正常甲状腺中甲状腺放射性碘摄取低或无，或无残留甲状腺；(d) 至少一种影像学检查[X 射线、计算机断层扫描 (CT)、核磁共振成像 (MRI) 和碘-131 (131I)-单光子发射计算机断层扫描 (SPECT)/CT]显示远处转移，且131I 摄取高。还应考虑血清甲状腺球蛋白 (TG) 值 [2]。
功能性转移 (FM) 是治疗上的一大难题。甲状腺毒症和转移性疾病都会增加 FM 患者的发病率和死亡率，因此需要进行治疗 [2,3]。据报道，功能性转移性甲状腺癌继发的甲状腺功能亢进症患者会发生致命的甲状腺风暴，除非使用抗甲状腺药物控制甲状腺毒症状态。对于患有甲状腺毒症的 HFDM，常规剂量的 β 受体阻滞剂和抗甲状腺药物通常无效。大多数患者在接受放射性碘治疗后，甲状腺功能亢进症明显改善；然而，一些转移患者不愿接受治疗，甲状腺毒症仍然存在 [4,5,6,7]。除了甲状腺癌与继发于 Graves 病、毒性多结节性甲状腺肿或毒性腺瘤的甲状腺功能亢进症同时发生外，还报告了少数功能亢进、分化良好的甲状腺癌伴有转移的病例。从 1990 年 1 月到 2023 年 4 月，文献中描述了约 79 例 HFDM 病例。大多数已发表的研究都是单例病例报告或小系列病例，由于缺乏明确的临床数据而带来了挑战 [2,3]。
对于有全甲状腺切除术病史并出现甲状腺毒症的患者，最可能的诊断是甲状腺残留。使用超声等影像学检查很难区分甲状腺残留、肉芽组织或甲状腺床中的手术病变。最终诊断可根据病理报告得出。如果甲状腺组织呈阴性并显示淋巴结或远处转移的证据，则对于有甲状腺切除术病史且甲状腺床中有残留组织的患者，可确诊为甲状腺癌引起的 HFDM。
在本研究中，我们介绍了 HFDM 病例报告，并对相关文章进行了系统回顾。我们希望本研究的结果能够帮助我们更好地了解功能亢进性转移性甲状腺癌，以防止误诊并确定最有效的治疗方案。
病例报告
一名 26 岁的伊朗女性因甲状腺功能亢进和左甲状腺叶实性囊性结节就诊，其大小为 14.5 × 15.7 × 19.6 mm。详细询问了病史，重点询问了内分泌器官。患者自诉无重大家族史、既往病史和药物史。她在初级保健中心接受了全甲状腺切除术，推测诊断为 Graves 病。手术标本的显微镜检查显示为经典型多灶性 PTC。肿瘤散布于双叶和峡部，无肿瘤包膜、去分化、淋巴管或神经周围侵犯，亦无微观的甲状腺外扩散。肿瘤与涂片手术切缘相邻，无法确定其大小。非肿瘤性甲状腺呈弥漫性增生。
患者术后恢复顺利，但出现潮热、震颤、脱发和体重不慎减轻等症状。体格检查显示颈部两侧淋巴结肿大，甲状腺切除术疤痕愈合良好。术后血液检查显示，尽管未服用左旋甲状腺素，但促甲状腺激素 (TSH) 水平降低至 0.002 μIU/mL（正常范围：0.30–4.20 μIU/mL），游离 T4 水平升高至 21.4 pmol/L（正常范围：9–19 pmol/L），游离 T3 水平升高至 14.6 pmol/L（正常范围：3.1–6.8 pmol/L），甲状腺球蛋白水平升高至 829.8 ng/mL（正常范围：1.4–78 ng/mL）。手术后 1 个月胸部 CT 扫描未发现肺转移迹象。颈部超声检查发现中央和双侧淋巴结肿大。
初次手术后共计 3 个月，患者在三级医疗中心接受了间隔性中央和双侧（左侧完全和右侧部分）颈部淋巴结清扫术。病理报告显示，在切除的 42 个淋巴结中，13 个为癌症阳性，在切除的 11 个中央淋巴结中，4 个为癌症阳性。但患者拒绝第二次手术，因此进行了超声检查。结果显示右颈部淋巴结数量和大小增加，并有一个左侧气管旁肿块。根据细针抽吸 (FNA) 和甲状腺球蛋白 (TG) 冲洗，确认肿块为转移阳性。患者仍然有甲状腺功能亢进。考虑到 FNA 和 TG 冲洗的结果，患者同意第二次手术。右颈部淋巴结清扫术显示，在切除的 32 个淋巴结中，有 9 个为阳性淋巴结。由于之前有两次手术史且粘连严重，未探查左侧喉返神经进入环状软骨的入口。
1 个月后，颈部超声检查显示左侧 VI 区（左气管旁）有一个淋巴结。彩色多普勒超声引导下使用射频 (RF) 波成功消融所有提到的转移性淋巴结。充分水分离后，使用 5 毫米活动尖端（10 厘米长）射频针在局部麻醉下进行手术。没有并发症（图 1）。然后她接受放射性碘 (131I) 治疗以消融甲状腺。在 4 个月和 8 个月后的随访影像中，没有颈部淋巴结肿大的证据。她的甲状腺功能正常，甘油三酸酯水平呈下降趋势。她目前正在接受监测。
图 1
A原发性T4甲状腺结节。B左侧甲状腺切除床处血管丰富的恶性肿块。C射频消融后回声无血管改变
讨论
通过 PubMed 文献检索，查找了 1990 年 1 月至 2023 年 4 月期间以英文发表的研究。使用的搜索词是“功能亢进性甲状腺转移”、“功能亢进性甲状腺癌转移”和“功能亢进性甲状腺癌转移”。共找到 33 篇文章。此外，在查看这些论文中引用的相关文章的引文后，还检索到了 32 篇其他相关文章。
转移性甲状腺功能亢进癌研究的纳入标准必须满足以下 I、II 和 III 项；或 I、II 和 IV 项：
(I) 经转移灶或甲状腺结节活检分析确诊的甲状腺癌，如 PTC、FTC 或赫尔特尔细胞癌 (HCC)；(II) 甲状腺功能亢进症；(III) 甲状腺全切除术后持续性或新发的甲状腺功能亢进症；(IV) 经闪烁显像确诊的转移性病变中 99mTc 和/或 131I 或 123I 摄取增加。
由于高活性转移性甲状腺癌发病率极低，PubMed 中收录的病例数量有限，部分病例数据不完整。使用搜索策略从 PubMed 检索到 65 篇文章，其中 2 篇为重复，20 篇不符合纳入标准。最终，其余 34 篇文章被纳入本研究。图 2 显示了研究筛选过程的详细流程图。
图 2
研究选择流程图
通过文献检索，共发现 79 例 HFMTC 病例。表 1 列出了每个病例的详细特征。所有患者均有临床甲状腺机能亢进症且生化数据表明甲状腺功能亢进或已被诊断为甲状腺机能亢进症。患者表现为颈部淋巴结、骨、肺、肝、纵隔、皮下组织、小肠和臀肌的多发性或大面积转移瘤。患者平均年龄为 54.07±14.36 岁。女性患者占 56 例（70%），男性患者 24 例（30%）。组织病理学检查显示 55 例（68.9%）为 FTC，22 例（27.5%）为 PTC（包括 1 例滤泡型 PTC），1 例岛状甲状腺癌（TC），1 例类型不明的 DTC，以及 1 例 FTC 和 PTC 混合型。在转移性甲状腺功能亢进癌患者中，62 名 (77.5%) 接受了全甲状腺切除术，1 名接受了甲状腺叶切除术，2 名接受了甲状腺次全切除术，2 名接受了其他部分甲状腺切除术。其余 13 名 (16.3%) 患者未接受甲状腺切除术。除三名患者 (3.75%) 外，所有患者均接受了多剂量放射性碘 (RAI)。接受 RAI 治疗后，大多数患者的甲状腺功能亢进症均得到显著改善，癌症控制良好。特别值得注意的是，一名患者在接受初始剂量治疗 4 年后对 RAI 产生了耐药性。患者的甲状腺毒症是由盆腔转移引起的，在手术切除盆腔肿块后得到缓解。共有 18 名 (22.5%) 患者接受了姑息手术以切除转移灶。
甲状腺癌患者的甲状腺功能通常正常。Salvatorie 等人探索了 DTC 相关甲状腺毒症的不同诊断可能性，包括 Graves 病、毒性多结节性甲状腺肿，甚至卵巢畸胎瘤 [5]。甲状腺癌引起的甲状腺毒症是一种罕见疾病。一项研究表明，在碘缺乏地区，甲状腺恶性肿瘤患者的甲状腺功能亢进症发病率为 2.8% [4,32]。据报道，自主神经功能亢进性甲状腺癌的部位要么是甲状腺床的原发部位（在甲状腺闪烁显像中可显示为热结节），要么是转移部位 [3]。HFDM 是 DTC 的一种罕见侵袭模式，发病率为 0.71% [2]。
1946 年，Leiteret 等人 [33] 报告了第一例由转移性甲状腺癌引起的甲状腺功能亢进症。我们查阅文献发现，共有 79 例此类综合征的病例报告。由自主性功能性转移性甲状腺癌引起的甲状腺毒症很少见，可能存在诊断困难。正确的诊断对于消除甲状腺毒症和治疗转移性疾病的正确治疗至关重要 [7,21]。功能亢进性甲状腺癌需要通过细针穿刺 (FNA) 或芯针活检、全身扫描和甲状腺毒症确认进行诊断 [3]。
甲状腺癌是一种高分化内分泌恶性肿瘤，转移性细胞与正常甲状腺细胞类似，保持高分化状态，表现出甲状腺细胞的生理特性 [7]。DTC 中 HFDM 的可能机制尚不清楚。在极少数情况下，HFDM 会产生生理或超生理水平的甲状腺激素，这可能与多种原因有关。促甲状腺免疫球蛋白可以刺激和增加促甲状腺激素受体 (TSHR)，促进 DTC 细胞增殖，最终导致转移性肿瘤的发展。它自主作用以增加甲状腺激素水平，进而导致远处转移灶恢复功能。或者，一些来自 FTC 的 HFDM 可能表达 5′-碘甲状腺原氨酸脱碘酶。在接受左旋甲状腺素治疗的 HFDM 患者中，转移性肿瘤组织中左旋甲状腺素转化为 T3 可能会增加。此外，DTC 原发性肿瘤或转移性病变中 TSHR 或刺激性鸟嘌呤核苷酸结合蛋白 (Gsa) 亚基的激活突变与临床和生化甲状腺功能亢进有关 [2]。Russo 等人描述了一名 60 岁女性患者，该患者患有自主功能的岛状甲状腺癌，导致甲状腺毒症。该肿瘤含有 TSHR 基因的体细胞获得功能突变 [15]。
一些报道描述了在甲状腺组织缺失的情况下，高水平的TSH结合抑制性免疫球蛋白和促甲状腺抗体的癌细胞中激活受体的机制。这种现象发生在转移部位完成放射性碘治疗后，可以持续多年[16]。美国甲状腺协会关于甲状腺功能亢进症治疗的指南讨论了在影像学检查前多次注射rhTSH的转移性甲状腺癌患者发生甲状腺毒症的可能性[34]。Tanet al.报道了一例功能性转移性FTC在接受12次剂量131I治疗后引起甲状腺毒症的病例。在该病例中，甲状腺毒症仅在手术切除盆腔病变后才恢复[25]。在我们的综述中，FTC是与这种形式的甲状腺功能亢进相关的最常见的甲状腺癌类型，占病例的68.9%。PTC与FTC的比例约为1:2.5。
DTC 细胞的功能与正常甲状腺滤泡细胞相似，包括 TSH 依赖性、碘吸收和甲状腺球蛋白分泌。在极少数情况下，它们还可以分泌甲状腺素 [25]。当自身调节机制受损时，例如在 Graves 病中，大的 DTC 会分泌过量的甲状腺素，导致甲状腺功能亢进。因此，有人建议减瘤手术可能在这种罕见疾病的治疗中发挥重要作用 [29]。根据 Liu 等人的研究 [3]，肿瘤大小是甲状腺功能亢进癌的一个重要因素。但本研究尚未评估此参数。
这项研究的结果具有多种意义，如下所述。Qiuet al. [2] 报告称，功能性转移性甲状腺癌中 FTC 的患病率为 60.5% (23/38)，而 Liuet al. 报告的患病率为 71.4% [3]。在这项研究中，FTC 的患病率为 68.4%。相比之下，将所有甲状腺癌组织学病例归为一组的“监测、流行病学和最终结果 (SEER)”癌症登记计划 (2013) 发现 FTC 的患病率为 10.8%，PTC 的患病率为 83.6% [35]。因此，FTC 在功能亢进性甲状腺癌患者中可能很高，尤其是在转移性疾病患者中。这表明，与 PTC 相比，原发性或转移性 FTC 更容易发生功能性甲状腺癌。其原因尚待探究。 Qiuet 等人的研究结果表明，转移性功能亢进型 FTC 患者的预后比 PTC 患者更差。PTC 患者的预后较好，与之前报道的无 HFDM 的 DTC 患者的预后相似 [2]。
功能性甲状腺癌的治疗与无功能性甲状腺癌的治疗类似，包括甲状腺切除术、手术切除任何较大的可触及转移性病变以及放射性碘 (RAI) 治疗。为了控制甲状腺功能亢进，患者可能需要大剂量抗甲状腺治疗 [3,7,21]。功能性甲状腺癌浓缩碘的能力可能使放射性碘 (RAI) 治疗的效果更好。先前的病例报告表明，与无功能性肺转移相比，功能性肺转移对治疗的反应特别好 [25,29]。
治疗应针对甲状腺毒症和转移性疾病，因为两者都会

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付5元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付5元