患有 Diamond–Blackfan 贫血症的患者出现新的无义 RPS26 突变：病例报告
抽象的
戴蒙德-布莱克凡贫血症是一种罕见的先天性疾病，其特征是红细胞发育不全，与核糖体蛋白基因突变有关。本病例报告描述了 RPS26 基因中的一种新变异，据我们所知，这种变异以前从未被记录过。报告此病例有助于了解戴蒙德-布莱克凡贫血症的遗传多样性和表型表现。
一名 16 个月大的土耳其女孩出现苍白和大红细胞增多症。无贫血家族史。血红蛋白电泳显示血红蛋白 F 为 10.8%，血红蛋白 A2 为 1.7%，血红蛋白 A 为 87.5%（正常范围 0-2%）。外周涂片显示大红细胞增多症和网织红细胞减少症。骨髓检查显示明显的红细胞发育不全和红细胞生成异常。靶向下一代测序（包括 RPL11、RPL15、RPL26、RPL35A、RPL5、RPS10、RPS17、RPS19、RPS24、RPS26、RPS28、RPS29、RPS7 和 TSR2 等基因）在 RPS26 基因中发现了杂合的 c.221G>T（p.C74F）变异。这是该变体首次被报道。
RPS26 中 c.221G>T (p.C74F) 变异的鉴定为 Diamond-Blackfan 贫血的遗传基础提供了新的见解。这一发现强调了基因检测在诊断 Diamond-Blackfan 贫血中的重要性，并强调了新突变对该疾病的临床表现有影响的可能性。对 RPS26 突变的进一步研究可能会增强对 Diamond-Blackfan 贫血发病机制的理解，并改善诊断和治疗策略。
介绍
戴蒙德-布莱克凡贫血 (DBA) 是一种很少诊断出的先天性红细胞发育不全 [1]。核糖体功能障碍在 DBA 中很常见；因此，患者常常表现为发育不全性贫血和先天性异常 [2]。DBA 的特征是巨细胞性贫血和网织红细胞减少。此外，这些患者的恶性肿瘤风险增加。90% 的患者在 1 岁前就会出现血液学并发症 [3]。DBA 患者易患的恶性肿瘤包括急性髓细胞白血病 (AML)、骨髓增生异常综合征 (MDS) 和成骨肉瘤 [4]。DBA 患者的红细胞腺苷脱氨酶 (eADA) 和血红蛋白 F 水平常常升高 [5]。该病大多以常染色体显性方式遗传，但 55%-60% 的病例是散发性的 [6]。据估计，DBA 的发病率为每年每 500,000 人中有 1-4 人 [7]。DBA 被归类为核糖体病 [8]，其特征是核糖体蛋白大亚基 (RPL) 或核糖体蛋白小亚基 (RPS) 基因发生突变 [9]。已在 9 个核糖体基因中发现了突变：RPS19、RPL5、RPS26、RPL11、RPL35A、RPS10、RPS24、RPS26、RPS28、RPS29、RPS7 和 RPS17[10]。RPS26 是 mRNA 加工的重要组成部分。检测到 RPS26 基因突变会影响核糖体的小亚基，从而导致明显的临床表现。目前，已知有 30 种可导致 DBA 的变异 [11,12]。在这里，我们根据基因测试结果介绍了一名 DBA 患者。值得注意的是，这是首次报道RPS26基因中的c.221G>T（p.C74F）变体。
病例报告
一名 16 个月大的土耳其女孩出现苍白症状。家族史无异常。体格检查未发现肝脾肿大。实验室检查显示血红蛋白 (Hb) 为 5.2 g/dL（正常范围 10.8-14.6 g/dL），红细胞 (RBC) 计数为 1.41 × 106/微升（参考范围 3.97-5.01 × 106/微升），网织红细胞计数为 1.43%（参考范围 2-6%）。平均红细胞体积 (MCV) 为 115.5 fL（正常范围 71.3-82.6 fL）。白细胞 (WBC) 和血小板计数在正常范围内。骨髓检查显示明显的红细胞发育不全和红细胞生成异常，而粒细胞和巨核细胞谱系看起来正常。血清抗体检测包括巨细胞病毒免疫球蛋白 (Ig)M、细小病毒 B19、单纯疱疹病毒 IgM 和弓形虫病毒 IgM，结果均为阴性。未检测到溶血，乳酸脱氢酶 (LDH) 水平为 327 U/L、总胆红素为 0.45 mg/dL、直接胆红素为 0.09 mg/dL，直接 Coombs 试验阴性。血红蛋白电泳显示 HbF 为 10.8%、Hb A2 为 1.7% 和 HbA 为 87.5%（正常范围 0-2%）。X 光和断层扫描未发现胸腺瘤。该患者没有吸毒史，随后被诊断为 DBA。开始类固醇治疗，患者表现出阳性反应。使用 MiSeq 平台 (Illumina) 上的新一代测序 (NGS) 研究了患者的基因组 DNA。该测试筛查了 RPL11、RPL15、RPL26、RPL35A、RPL5、RPS10、RPS17、RPS19、RPS24、RPS26、RPS28、RPS29、RPS7 和 TSR2 基因的点突变和小基因组缺失或插入，灵敏度超过 99%。使用 Illumina 的测序分析查看器 (SAV) 软件和综合基因组学查看器 (IGV) 基于致病性评分、计算机预测工具和基因型-表型相关性分析了变异。经过 NGS 分析，在 RPS26 基因中检测到杂合 c.221G>T (p.C74F) 变异（图 1）。该突变经 NGS 确认为腺病毒新发突变，表明患者的父母均非该突变携带者。根据美国医学遗传学和基因组学学院 (ACMG) 的变异指南，该变异被解释为“致病”。我们报告了患者的腺病毒新发突变，总结出 RPS26 中的这种杂合变异很可能是本病例中 DBA 的诱因。
图 1
a 突变分析显示患者第 74 个密码子存在杂合氨基酸概率 (c.221G>T; p.Cys74Pfe)。b,c 父母未检测到突变
讨论
Diamond–Blackfan 贫血是由核糖体蛋白 (RP) 基因杂合致病变异导致的核糖体生物合成缺陷引起的。功能性核糖体数量减少导致促凋亡途径激活，红细胞生成必需基因翻译减少 [13]。在 DBA 中，5.3–11.6% 的病例中发现了 RPS26 基因突变 [11]。在 DBA 患者中已发现影响小 (RPS24、RPS17、RPS19、RPS10、RPS26、RPS7) 和大 (RPL35A、RPL5、RPL11、RPL26) 核糖体亚基的 RP 突变 [14]。Chaeet al.报道称，7 名 DBA 患者存在 RPS19、RPS26 和 RPS17 杂合突变 [15]。在 DBA 中也可观察到 GATA1、TSR2 和 RPS26 突变 [16]。在 Wanet al. 进行的研究中，发现 RPL11 或 RPS26 突变与 DBA 患者身材矮小风险之间存在相关性 [17]。Grippet al. 在他们的研究中的六个家系中有两个发现了致病性 RPS26 突变 [18]。在我们的病例中，进行了 NGS，揭示了 RPS26 基因中的杂合变异 (c.221G>T)，导致氨基酸变化 p.C74F。桑格测序证实患者的父母都不是该突变的携带者。这代表在一个没有该疾病病史的家族中发生了腺病毒新变异。因此，我们得出结论，RPS26 中的这种杂合变异可能导致了该患者的 DBA 表型。
结论
在本例中，RPS26 基因突变可能是

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付5元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付5元