一名 10 岁儿童出现胆管综合征（Alagille 综合征）：病例报告
抽象的
阿拉吉耶综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，其主要表现为五大特征：小叶间胆管稀少、特征性面容、后胚胎毒素、脊椎缺陷和外周肺动脉狭窄。全球迄今为止仅报告了 500 例病例，其中印度次大陆仅报告了 5 例。阿拉吉耶综合征还罕见地伴有皮肤表现和早发性慢性肝病，我们的病例就是这种情况。我们认为我们报告的可能是第一例以咖啡牛奶斑为特征的阿拉吉耶综合征病例，因为在文献中找不到此类已发表的病例报告。
我们报告了一例罕见的儿童胆汁淤积性黄疸病例，该病例在新生儿时期开始出现黄疸。一名来自印度次大陆的 10 岁男孩从婴儿早期开始出现阻塞性黄疸。他的上肢骨头反复骨折，鼻子间歇性出血，咳嗽有痰，夜间视力下降，皮肤上出现色素沉着斑，腹部逐渐增大。肝活检标本的组织学检查显示胆管稀少，并有提示慢性肝病的变化。我们的患者被诊断为 Alagille 综合征，并采取了保守治疗，但在最终诊断后 1 年去世。
迄今为止，印度文献中很少报道这种特殊的胆管疾病综合征。我们的病例之所以引人注目，是因为该儿童患有牛奶咖啡斑，并且很早就患上了慢性肝病，这在阿拉吉耶综合征中相当罕见。我们认为这是第一例阿拉吉耶综合征病例报告，该综合征表现为牛奶咖啡斑，并且很早就患上了慢性肝病。
背景
阿拉吉尔综合征 (AGS) 于 1975 年由 David Alagille 首次描述，是一种常染色体显性遗传病，影响肝脏、心脏、眼睛、骨骼和面部等多个系统 [1–3]。该病的特征是肝内胆管稀少，伴有胆汁淤积和表型表现。AGS 最常见的原因是编码 Jagged 1 (JAG1) 基因的突变或缺失，JAG1 是一种参与 Notch 信号通路的配体 [4]。我们描述了一个 10 岁男孩的病例，他从婴儿早期开始出现阻塞性黄疸和其他与胆汁淤积相关的症状。到目前为止，全球仅报告了 500 例 [1] AGS 病例，其中印度次大陆只有 5 例 [5]。罕见的是，AGS 会出现皮肤表现和早发性慢性肝病 (CLD)，这在我们的病例中就发现了，因此值得报告。
病例介绍
印度次大陆一名 10 岁男孩出生后 10 天起出现持续性黄疸、间歇性瘙痒和白垩色粪便。他的父母发现他上腹部有一个缓慢增大的肿块，已持续 7 年。他还有 6 年的间歇性咳嗽史，伴有打喷嚏、咽喉痛、流鼻涕和偶尔发烧。咳嗽发作通常间隔 5-6 个月（主要在冬季和雨季），持续 3-5 天，用祛痰药和抗过敏感冒糖浆治疗后有所改善。在过去的 4 年里，他出现间歇性鼻出血，偶尔在创伤部位出现创伤后紫红色斑块，以及轻度创伤后上肢反复骨折。在过去的3年里，他的夜视能力一直很差。
我们的病人既往没有感觉异常、呕血或排出黑便的病史。他出生时比预产期晚了 2 周，出生体重低（2.1 公斤），哭声迟缓（出生 5 分钟后哭），里程碑发育迟缓，婴儿早期体重增长缓慢。他没有类似疾病、肝脏疾病的家族史，也没有近亲结婚：他的父母和祖父母没有血缘关系。他没有结核病或哮喘的家族或个人病史。他有两个健康的无症状哥哥姐姐。
身高 113 cm（z 评分 < -3），体重 13 kg（z 评分 < -3），体质指数 10.23 kg/m2，中臂围 9 cm。患者有轻微苍白、黄疸、杵状指、多发性色素沉着斑（牛奶咖啡斑）和皮肤抓痕。无足部水肿、紫癜、掌红斑、蜘蛛痣、男性乳房发育或睾丸萎缩。患者面部特征奇特，呈三角形，额头宽，眼窝深，眼距过宽，耳朵突出，下巴尖小，鞍鼻，鼻尖呈球状。皮肤表现如图 1 所示，显示存在多发性色素沉着斑，类似牛奶咖啡斑。
图 1
患者的皮肤表现。红色箭头表示色素沉着斑
腹部检查发现肝左叶肿大。肝脏质地坚硬，边缘不规则，表面略有结节。肝跨度沿右锁骨中线延伸 9 厘米，脾脏在左肋缘下 3 厘米处可触及，质地坚硬。眼部检查显示后胚胎毒素、虹膜条带、眼压升高（图 2）。呼吸和神经系统检查结果正常。
图 2
患者眼科检查结果。蓝色箭头表示虹膜链；红色箭头表示后胚胎毒素
表1列出了患者的生化参数以及相应的实验室参考范围。他的乙肝表面抗原和抗丙肝病毒抗体检测结果为阴性。手腕X光检查显示骨质减少，胸部X光检查显示心脏扩大。二维超声心动图显示肺动脉高压和三尖瓣反流。胃十二指肠镜检查未发现食管或胃静脉曲张。腹部超声检查显示肝右叶萎缩，肝实质粗糙，左叶肿大，脾轻度肿大，肝静脉和门静脉显示不清。肝活检组织经苏木精和伊红染色显示 10 条门管束，肝细胞附近明显缺乏小叶间胆管，门管区有轻度炎症，一定程度的纤维化，偶尔有结节，以及一些没有任何炎症的羽毛状肝细胞（图 3）。
图 3
患者肝脏组织学发现
我们的病人最终被诊断为胆管缺乏综合征 (AGS)，因为除了胆管缺乏外，他还患有胆汁淤积性黄疸和典型的眼科和面部表现。他接受了熊去氧胆酸、维生素 D3、钙、维生素 A 溶液和多种维生素治疗。他的父母被建议定期进行随访，但他没有参加。我们的病人在最终诊断后 1 年因大量呕血而死亡。
讨论
AGS（动脉肝发育不良）是一种罕见疾病，活产婴儿的发病率为十万分之一 [6]。自首次描述以来，已报告了 500 多例 AGS 病例 [1,7]。如果出现以下五种主要特征中的三种或三种以上，即可诊断为 AGS：心​​脏杂音、后胚胎毒素、蝴蝶状脊椎、肾脏异常和特征性面容，以及胆管缺损的组织学诊断 [8]。该综合征在印度次大陆的确切患病率尚不清楚；迄今为止仅报告了五例 [5,9–13]。这是一种常染色体显性遗传综合征，基因（JAG1）可追溯到 20 号染色体 [13]。可能存在轻度至中度智力障碍。患者通常在 6 个月前出现新生儿黄疸或心脏杂音；后期，他们可能会出现线性生长不良、额头宽、下巴尖、眼睛深陷、鼻子细长且鼻尖呈球状等症状。肝病是 AGS 的主要疾病。
我们的病例具有该综合征的五个主要特征中的三个，没有脊椎或肾脏缺陷。组织学研究显示，他有胆汁淤积性黄疸、与 AGS 一致的典型面部特征、后胚胎毒素、眼内虹膜条带和胆管缺损。Shendge 等人之前在印度报道了一种“部分”或“不完全”形式的 AGS。[11]。我们的患者间歇性咳嗽，伴有流鼻涕、喉咙痛和打喷嚏，主要发生在雨季和冬季，这表明免疫力下降和病毒感染复发的可能性。
我们的病例的鉴别诊断包括进行性家族性肝内胆汁淤积症 (PFIC)、儿童原发性硬化性胆管炎 (PSC)、先天性肝纤维化、儿童自身免疫性肝炎、儿童原发性胆汁性肝硬化、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症和囊性纤维化。
PFIC 是一种在婴儿期或幼儿期发病的肝内胆汁淤积临床综合征，通常会迅速进展为纤维化和终末期肝病，只有通过基因分析才能确诊 [14,15]。PFIC 患者可表现为耳聋、胰腺功能不全、胆结石和腹泻，并且通常具有家族遗传性，而我们的病例并非如此，因此排除了 PFIC 的可能性。PSC 患者通常表现为复发性胆管炎和腹泻，因为大多数患者通常患有炎症性肠病，尤其是溃疡性结肠炎 [14,15]。我们的患者没有这样的表现。先天性肝纤维化可表现为上消化道出血或复发性胆管炎，并可与髓质海绵肾有关；我们的病例并不存在这些特征。儿童自身免疫

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