墨西哥贝克威斯-维德曼综合征患者出现 46,XX 卵睾疾病：病例报告
抽象的
贝克威斯-维德曼综合征是一种过度生长综合征，其特征是出生时低血糖、面部粗糙、半肥大和患胚胎肿瘤的风险增加。大约 15% 的患者为常染色体显性遗传，表现度不一且外显率不完全，而其余贝克威斯-维德曼综合征病例为散发性病例。贝克威斯-维德曼综合征的分子病因复杂，涉及 11p15 区域的两个印迹中心 1 (IC1) 和 2 (IC2)。本病例报告首次描述了墨西哥莫雷利亚的一名患者与维德曼-贝克威斯综合征之间异常的卵睾疾病关联。
我们报告了一名墨西哥 6 岁女孩的病例，她患有 Beckwith–Wiedemann 综合征、性别不明的生殖器和双侧卵睾。她具有 46,XX 核型，但通过荧光原位杂交（使用 SRY 和 wcp-Y 探针）检测未发现 Y 染色体序列的证据。
虽然不能排除这两种疾病之间的随机关联，但对这名患有 Beckwith–Wiedemann 综合征和 46,XX 卵睾疾病的患者进行未来分析可能会对这些复杂的病理学产生新的见解。我们推测印迹基因网络可能存在错误调节，在这两种疾病的共存中起着根本性的作用。
介绍
贝克威斯-维德曼综合征 (BWS；人类孟德尔遗传 [MIM] #130650) 是最常见的过度生长综合征，全球活产儿中发病率为 1/12,000 至 13,700，其特征是巨大儿、巨舌症、内脏肿大、腹壁缺损、半侧增生、肾脏异常、低血糖，并且易在 10 岁前患胚胎肿瘤 (7% 至 21%)，5 岁前患病风险最高 [1]。BWS 是一种异质性综合征，其分子病因非常复杂，因为涉及多种机制。大多数 BWS 病例是散发性的，但大约 10% 至 15% 的 BWS 病例有阳性家族史，可证实为常染色体显性遗传，表现度不一，外显率不完全。多项研究报告称，在家族性和散发性 BWS 中，关键的 11p15 BWS 区域的两个印迹控制区（ICR1 和 ICR2）中分布着五个主要基因。BWS 中描述的遗传和表观遗传改变包括染色体异常（易位、倒位和重复）、父系单亲二体性、ICR1 和 ICR2 的低甲基化或高甲基化以及 CDKN1C 突变[2,3]。尽管分子研究是诊断 BWS 的有用工具，但迄今为止，所有这些发现只能让我们识别出 80% 至 85% 的 BWS 患者所涉及的分子异常，因此阴性检测结果不能排除 BWS 诊断，该诊断仍然基于临床标准 [4–8]。我们在此报告了在一名墨西哥患者中发现的 BWS 与 46,XX 卵睾疾病的新关联。
病例介绍
我们报告了一名墨西哥六岁女孩的病例，她是年轻、健康且无血缘关系的父母的第四个孩子；怀孕和家族史并不显着。孩子在第 40 周出生，但由于呼吸窘迫，需要产钳和复苏。未记录新生儿信息，例如 APGAR、体重、身长和低血糖事件。出生时发现脐疝和腹股沟疝以及生殖器模糊，阴蒂增大，阴道口小，阴唇发育不全和色素沉着。激素概况和腹部超声检查排除了肾上腺增生或腹部肿瘤。剖腹手术评估性腺组织和附属性器官后，组织学研究证实了卵睾丸（图 1）。精神运动发育延迟。患者6岁时体重23kg（90～97百分位），身高125cm（>97百分位），枕额周长52cm（97百分位），无名指、小指短指、弯指，颈部及前额发际线低位，面部有鲜红斑，耳发育不良、低位，两耳垂有沟，面容粗糙，巨舌症，颈部宽大，左侧全侧偏侧肥大（1.5cm）。除有卵睾丸、无名指、小指短指、弯指外，患者还有皮肤并指、全身多发牛奶咖啡斑等非典型表现（图2）。对从外周血淋巴细胞培养物中获得的制剂进行细胞遗传学分析，并染色 GTG 带；她的核型为 16 个中期的 46,XX。为了解释卵睾丸的存在，我们通过荧光原位杂交 (FISH) 使用全染色体涂染 (WCP)-Y 和 LSI SRY Spectrum Orange/CEP X Spectrum Green 双探针 (Vysis，美国伊利诺伊州) 寻找染色体 Y 序列。每次测定对 >10 个中期和 >50 个间期的评分均未显示 Y 染色体序列。
图 1
卵睾丸。具有初级卵泡（右侧）和未成熟睾丸组织（左侧）的性腺组织。
图 2
患儿手、足。观察有无短指、第二、三趾皮肤并指畸形，皮肤、指甲色素异常。
讨论
在我们的患者中，BWS 诊断基于典型的临床发现以及其他特征，例如宽颈、第四和第五手指和脚趾的微弯指、皮肤并指、皮肤色素沉着异常和 46,XX 卵睾疾病。据我们所知，这是第一例发现患有共存卵睾疾病的 BWS 患者。由于性腺分化涉及不同胚胎阶段非常复杂的遗传程序，因此任何性发育障碍 (DSD) 的发生都是临床挑战。卵睾疾病是一种罕见的 DSD，这些患者的主要核型（70% 的病例）为 46,XX，其次是约 20% 的嵌合性 XX/XY [9]。仅在 2% 至 12% 的病例中，睾丸分化是由主 SRY 基因的存在引起的，其余病例的原因仍无法解释。然而，有研究表明，46,XX 胚胎中涉及性腺发育的其他基因的突变或失调可能会产生性别不明的生殖器 [10,11]。哺乳动物睾丸发育的一个标志是原始 XY 性腺的尺寸增加，这是由 SRY 的存在决定的。雄性尺寸增加是 SRY 基因表达 24 小时后体腔细胞增殖的结果，并分为两个阶段。第一阶段是 SF1 阳性细胞的增殖，最终将产生塞托利细胞。第二阶段是 SF1 阴性细胞的增殖。据推测，这种细胞增殖会改变 HOX 基因簇的转录可及性，从而控制特定基因表达的时间以及随之而来的细胞分化 [12]。在本例患者中，我们没有通过 FISH 发现任何 Y 染色体序列；然而，我们不能排除隐性突变或小型 Y 染色体克隆的可能性。此外，我们的患者还具有 Denys-Drash 综合征（在线人类孟德尔遗传 [OMIM] #194080）的特征，该综合征位于 11p13 中，其显著特征是 Wilms 肿瘤和类似于 46,XX 卵睾疾病的 DSD。Denys-Drash 综合征中涉及的基因是 WT1，它编码一种锌指转录因子，该因子在泌尿生殖脊中很早就表达，在性腺分化中起着至关重要的作用。WT1 基因的并发突变可能解释了我们患者的 DSD。最近关于小鼠的报告表明，印迹基因网络 (IGN) 通过调节不同胚胎发生阶段的印迹模式来调节基因表达 [13,14]。例如，转录因子 ZAC1 是主要的 IGN 基因之一，尤其会调节 H19 和/或 IGF2 基因的表达。因此，我们推测，在我们的患者中，ZAC1 甲基化模式的变化会改变 H19 和/或 IGF2 的表达，并导致 BWS 表型，甚至可能导致短指症，因为这种基因在软骨组织中高度表达 [15]。由于 ZAC1 还调节 SOX11，而 SOX11 可能在性腺发育中发挥作用 [16]，因此患者的 46,XX 卵睾疾病可能是由 IGN 受损引起的，尽管不能排除随机关联。为了明确这两种复杂病理（BWS 和 46,XX 卵睾疾病）在我们的患者中是否存在，进行未来的分子分析非常重要。
结论
我们报告了一名墨西哥女孩的 BWS 的罕见临床表现，包括 46,XX 卵睾疾病。虽然不能排除这两种疾病之间的随机关联，但 BWS 和 4

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