寡转移性默克尔细胞癌 13 年生存率：一例病例报告
抽象的
默克尔细胞癌是一种罕见的恶性皮肤肿瘤，具有高转移潜能和预后不良。其治疗通常基于手术和辅助外部放射治疗（局部肿瘤）或免疫治疗或化疗（有时与放射治疗相结合）（转移阶段）。这些肿瘤由于其神经内分泌和未分化性质而对放射高度敏感，但它们通常无法快速对治疗产生反应。
我们报告了一名 65 岁退休白人女性患者的病例，该患者患有臀部局部晚期默克尔细胞癌，诊断时同时伴有胰腺转移，接受右臀部局部放射治疗（未进行区域淋巴结照射），随后进行连续化疗；一年后，患者出现孤立性胰腺复发，仅接受放射治疗。患者在 13 岁时仍然活着，完全缓解。
对于局部晚期甚至是寡转移性默克尔细胞癌，外部放射治疗可以成为手术的有效替代方法。
介绍
默克尔细胞癌 (MCC) 是一种罕见且侵袭性的皮肤神经内分泌肿瘤 [1]，由日光和免疫抑制引起 [2,3]。近年来，美国、澳大利亚和欧洲的 MCC 发病率有所上升，美国的发病率为十万人中 0.79 人 [4]。在法国，发病率约为十万人中 0.25 人，且呈上升趋势 [5]。它好发于 65 岁以上的男性，与默克尔多瘤病毒有关 [6,7,8]。预后与诊断时的疾病分期直接相关 [9]。大约三分之一的患者在诊断时就已出现转移性疾病，或在疾病过程中出现转移。预后通常较差，所有分期的 10 年生存率为 50% [5]。转移性疾病患者的生存期历来较差，中位生存期约为 9 个月。该疾病的自然病程特点是局部淋巴结快速侵袭和远处转移的早期发展。临床上，肿瘤通常在几个月内迅速增大，三分之一的 MCC 患者死于该疾病。治疗标准依赖于初始手术切除 [6]，当疾病是局部或局部区域时，随后进行辅助外部放射治疗 [6,10,11]。对于局部晚期或转移性疾病，治疗标准基于一线免疫治疗 [4,12,13,14] 或化疗 [10,15,16]，最终结合放疗。
我们报告了一例右臀部局部晚期默克尔细胞癌患者的病例，诊断时同时伴有胰腺转移，患者接受右臀部局部放射治疗（未进行区域淋巴结照射），随后进行序贯化疗。由于疾病的转移阶段和初始病变的程度，不适合进行手术切除。患者在完全缓解的情况下仍然存活 13 年。该患者在抗 PDL1 和抗 PD1 免疫疗法出现之前就接受了治疗，这些疗法此后对此类癌症的预后产生了重大影响。这些疗法于 2017 年在欧洲获得用于治疗默克尔细胞癌的临床许可。
病例介绍
患者和病史：一名 65 岁的退休女性患者，白种人（德国人），光型 II，其个人病史仅有以下几项：估计吸烟量为 25 包年、用氢氯噻嗪/氨苯蝶啶治疗的高血压和阑尾炎。患者未被认为患有免疫抑制。她没有已知的过敏症。在家族层面，没有已知的癌症病史。
病史及诊断：2011年初外伤后（表1），患者发现右臀部出现大片红斑，病变迅速增大，直径约15 cm（图1）。触诊时病变局部发热，无痛、无痒。2011年12月8日对病变进行活检，组织学分析支持皮肤默克尔细胞癌。患者接受了分期检查：右臀部计算机断层扫描（CT）胸腹盆扫描、正电子发射断层扫描（PET）扫描和核磁共振成像（MRI）。除右臀部巨大肿瘤肿块（图 2）外，初诊发现胰头及胰峡部约 5 cm 组织病变，部分门脉血栓形成（图 3）。右髂及腹股沟腺病及左肾上腺结节性肥大。因此，该病处于晚期局部区域阶段，伴有胰腺寡转移（IV 期）。
图 1
右臀部出现硬化、炎性、红斑、紫色皮肤病变，诊断结果与默克尔细胞癌相符（2011 年）
图 2
初始化疗骨盆扫描显示右臀部有一个大的坏死性皮肤病变（蓝色箭头）
图 3
初始化疗腹部扫描显示胰头和胰峡部有肿块（蓝色箭头）
治疗管理：多学科会议讨论了该病例。建议进行局部放射治疗，随后进行卡铂和依托泊苷化疗。由于疾病的转移阶段和初始病变的程度，不适合进行手术切除。因此，患者从 2012 年 2 月 27 日至 2012 年 3 月 20 日接受了右臀部外部放射治疗（未照射胰腺），每周 5 天，共 15 次，剂量为 45 Gy，注射剂量为 6 毫米厚，​​3D CRT（适形放射治疗）通常 GTV（大体肿瘤体积）周围的边缘为 10-20 毫米，CTV（临床靶体积）周围的边缘为 5-7 毫米，代表 EQD2 中的消融辐射剂量。耐受性是可以接受的，2 级放射性皮炎通过局部护理治疗。随后患者每 21 天接受三轮卡铂和依托泊苷化疗，因血液学耐受性差而出现发热性中性粒细胞减少症和艰难梭菌结肠炎，但疗效良好。
随访：2012 年 5 月进行的影像学随访显示完全缓解，局部完全消退，胰腺肿瘤肿块消退。临床监测经多学科会议确认，3 个月后胰腺病变复发，形态学 PET 扫描显示代谢亢进。
新的治疗管理：2012 年 9 月 26 日至 2012 年 10 月 10 日，采用 RT3D 技术，对胰腺进行专门的放射治疗，每周 4 天，共 10 次，每次 30 Gy。选择低剂量辐射以降低消化毒性风险，这是基于疾病的转移性质。没有全身治疗（化疗或免疫疗法）。治疗耐受性一般，有急性 2 级胃肠道毒性（恶心、呕吐），需要使用静脉止吐治疗和皮质类固醇。
持续随访：放射治疗后观察到胰腺肿瘤完全缓解。自 2012 年治疗结束以来，无论是临床表现还是后续 PET 扫描（无论是皮肤还是内脏水平）均未观察到进展。胰腺转移瘤未复发。鉴于该疾病最初的侵袭性，每年进行一次 PET 扫描，持续监测长达 10 年。在局部临床检查中，患者出现皮肤纤维化，伴有放射后毛细血管扩张和右臀部色素脱失，但无功能影响。
讨论
该患者的病史非常引人注目，在寡转移期首次诊断后存活了 13 年。患者拒绝手术，治疗包括最初局部区域放疗，随后进行序贯化疗，但由于血液学毒性和临床耐受性差，化疗不得不提前停止。在发现胰腺转移性复发后，第二次进行胰腺放疗。默克尔细胞癌往往会迅速扩散到淋巴结并发生转移。大约 30% 的患者在诊断时已有淋巴结受累，10% 的患者已处于转移期 [9,17]。转移性疾病患者的中位生存期较差；约为 9 个月 [2,16,18]。标准治疗是针对局部阶段的初始手术。然而，由于这些肿瘤的神经内分泌和未分化性质，它们表现出放射和化学敏感性 [19]。本报告病例强调了由于必须提前停止化疗而进行外部放射治疗的有效性。患者首先在右臀部接受适当的放射剂量，即 15 次 45 Gy，这是治愈剂量，然后在胰腺接受 10 次 30 Gy 的剂量，这是减量放射治疗。这两次放射治疗有效控制了病情，使患者完全缓解。一些在国家和国际建议中引用的研究也表明，对于晚期肿瘤或由于一般状况不佳和/或合并症而无法进行系统治疗时，纯放射治疗在无进展生存期和总生存率方面具有有效性和益处 [10,15,20]。然而，目前还缺乏专门的试验来正式推荐外部放射治疗来治疗寡转移性默克尔细胞癌。
本病例可以讨论潜在的远隔效应假说。这种现象在临床实践中非常罕见，被描述为放射治疗在照射区外引起的抗肿瘤作用。1953 年，Mole 将远隔效应定义为“在同一生物体中，远离受照射体积”发生的肿瘤事件 [21]。其机制尚不完全清楚。人们认为放射治疗可以诱导抗肿瘤免疫反应。放射剂量会破坏局部肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，从而刺激全身免疫反应，从而攻击位于身体其他部位的肿瘤。因此，放射治疗将作为全身化疗或免疫疗法发挥作用。在本病例中，我们首先观察到远离原发照射部位（右臀部）的未受照射的转移性胰腺病变消退。尽管远隔效应罕见，但已有记录病例，特别是在黑色素瘤、淋巴瘤和肾细胞癌患者中，这些疾病实体传统上被认为是免疫原性的 [21]。研究正在探索远隔效应背后的分子和细胞机制。了解不同的辐射剂量、分次计划和与免疫调节剂的组合如何影响这种效应对于优化治疗策略至关重要 [21]。
近年来，抗PD-L1（avelumab）[13,22]和抗PD-1（pembrolizumab）[23]免疫疗法的发展，使转移性默克尔细胞癌患者的预后和生存率显著改善，目前被推荐为转移性疾病的一线治疗方案。
结论
本病例报告重点介绍了一位默克尔细胞癌患者在对原发部位和胰腺转移部位进行放射治疗后，获得了惊人的 13 年生存率。对于晚期或寡转移性默克尔细胞肿瘤，单纯的外部放射治疗可能是手术的有效替代治疗方法，但仍需要进一步研究。事实上，到目前为止，还没有高强度的研究推荐单纯的外部放射治疗来治疗寡转移性默克尔细胞癌。远隔效应代表了放射治疗和免疫治疗之间一个有趣的交集，凸显了通过局部治疗进行全身癌症控制的潜力。持续的研究对于更持续、更有效地利用这种效应至关重要，这可能会改变转移性癌症的治疗前景。
数据

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