11q23 缺失综合征（雅各布森综合征）伴有严重出血：一例病例报告
抽象的
11q23 缺失综合征又称 Jacobsen 综合征，其特征为生长迟缓、精神运动迟缓、面部畸形、多种先天性畸形和血小板减少症。在 11q23 缺失综合征中，通常很难预测出血的严重程度。我们报告了一例 11q23 缺失综合征新生儿病例，其出血比血小板计数预测的更严重。
我们报告了一例亚洲男性新生儿 11q23 缺失综合征病例，该新生儿出生后出现严重出血。11q23 缺失综合征的诊断是在产前通过羊膜穿刺术做出的。阵列比较基因组杂交分析显示，从 11q24.1 到编码 FLI1 的 q 末端的 13.0 Mb 区域缺失。我们的患者是通过剖宫产分娩的，表现出颅骨畸形、面部不对称、低位耳、腹股沟疝、扁平足和脚趾拥挤。他的血小板计数低（45,000/μL），凝血异常，凝血酶原时间-国际标准化比值为 1.92，活化部分凝血活酶时间为 158.6 秒。外周血管穿刺部位出血比预期的更严重，伴有血小板减少症。外周血中有两种不同大小的血小板，其中含有大的 α 颗粒。结果，他在出生13天内接受了8次血小板输注和2次新鲜冷冻血浆输注，避免了大出血，脑磁共振成像显示仅发生了点状出血。
我们的 11q 缺失（包括 FLI1）患者由于产前诊断后的精心管理而避免了大出血和严重后遗症。我们建议，对于 11q23 缺失综合征患者，产前诊断和谨慎的围产期护理（包括剖宫产）是必要的。
背景
11q23 缺失综合征是一种连续基因综合征，其特征是生长迟缓、精神运动迟缓、面部畸形、多种先天性畸形、血小板功能异常和血小板减少症。该综合征也称为 Jacobsen 综合征，大多数受影响患者所观察到的先天性血小板减少症/血小板病被认为与 Paris-Trousseau 综合征相同 [1]。11q23 缺失综合征患者的血小板减少症与 Friends 白血病整合 1 转录因子 (FLI1) 的半合子缺失有关，该因子位于 11q23 染色体带上，似乎参与早期造血、巨核细胞生成和血管发育 [2,3]。 11q23 缺失综合征患者的血小板计数会降至 50,000/μL 以下，并会出现不同程度的出血。血小板异常在 11q23 缺失综合征中具有高度渗透性，至少影响 88.5% 的该病患者 [1]。然而，很难通过产前诊断或血小板计数来预测出血的严重程度。因此，这一因素可能会干扰合格的围产期护理，并可能导致危及生命的事件，从而导致不良后遗症。我们在此报告一例 11q23 缺失综合征新生儿病例，其出血情况比血小板计数预测的更严重。我们在产前诊断后通过精心管理避免了大出血和严重的后遗症。
病例介绍
一名 39 岁的孕 1 产 1 妇女因在妊娠 27 周时出现宫内生长迟缓而被转诊进行羊膜穿刺术。发现 11 号染色体远端异常：46，XY，缺失（q23 > qter）。在妊娠 36 周时，她开始分娩。一名体重 1082 克的亚洲男婴，1 分钟和 5 分钟时的阿普伽评分分别为 5 分和 8 分，因羊水过少和胎儿状况不佳而剖宫产出生。出生后一小时内，他出现呼吸衰竭，并被置于呼吸机上。患者的白细胞和红细胞计数均在正常范围内，但血小板计数为 45,000/μL，并伴有凝血异常，凝血酶原时间 - 国际标准化比值为 1.92，活化部分凝血活酶时间为 158.6 秒。患者有长头畸形，额头高突出，面部不对称，耳位低，腹股沟疝，扁平足，脚趾拥挤。超声心动图证实有肾积水。毛细血管采血时，外周血管穿刺部位出血非常严重，需要 2 小时或更长时间的氧化纤维素止血治疗才能止血。由于出血症状比血小板减少更严重，因此患者服用了镇静剂以避免颅内出血。血小板大小不均一，外周血涂片中观察到 α 颗粒形态。一些血小板含有巨大的 α 颗粒，数量减少（图 1）。他的血小板计数在第 6 天降至 18,000/μL。他需要输注八次血小板才能将血小板计数保持在 30,000/μL 以上，并且在出生后前 13 天内输注两次新鲜冷冻血浆以防止大出血。他需要通气直到第 11 天，持续气道正压通气直到第 54 天，氧合直到第 67 天。他似乎难以经口喂养，但能够通过管饲获得适当的体重。他于第 88 天出院。此时，脑磁共振成像显示点状出血，这在新生儿中很常见，但没有血肿。他的血小板计数增加到 50,000 至 80,000/μL，凝血正常，尽管出血时间仍然延长为 6 分钟。阵列比较基因组杂交分析证实了从 11q24.1 到 q 末端编码 FLI1、BSX 和 BARX2 的 13.0 Mb 区域的缺失（图 2）。
图 1
a,b黑色箭头所指患者外周血巨核细胞(a)小于正常对照(b)，占白色箭头所指淋巴细胞的150%(May Giemsa染色)。c黑色箭头所指外周血血小板大小不一，包括大血小板(May Giemsa染色)。d,e电子显微镜照片显示患者血小板(d)中的α颗粒比正常对照(e)中的更大且更异质性。f,g患者血小板中的α颗粒分布更稀疏，更异质性(f)比正常对照(g)更稀疏(血小板反应蛋白-1染色)
图 2
阵列比较基因组杂交分析证实，从 11q24.1 到编码 FLI1 的 q 末端的 13.0 Mb 区域被删除
讨论和结论
我们报告了一例 11q23 缺失综合征伴血小板减少症的病例，该病例的出血严重程度比血小板计数预测的要严重。我们的患者有 11q 缺失，其中包括 FLI1（一种与巨核细胞生成异常相关的基因）、BARX 2（面部畸形和颅缝早闭的候选基因）和 BSX（一种在发育过程中调节运动行为的基因）。
11q23 缺失综合征中的血小板减少症可能因血小板功能障碍或凝血病而变得复杂，例如本例，导致出血比预期更严重。当发生 11q 缺失时，尤其是当它包括 FLI1 时，临床医生应注意出血风险，并应考虑更谨慎的围产期管理。
血小板减少症与 FLI1 的缺失有关，因为该基因属于 E26 转化特异性家族，在巨核细胞生成、胚胎发生和血管发育中起着根本作用 [4]。这种异常也见于 11q 末端缺失的患者。最近的一份报告表明，纯合的 FLI 错义突变可以产生功能低下的等位基因，并导致与巴黎-特鲁索血小板减少症相同的血小板颗粒病理 [2]。一项研究表明，体内 Fli1 基因敲除的小鼠胚胎在妊娠早期至中期因血管丛破坏导致的颅内出血和出血而死亡。据推测这是由于构成脑膜的内皮细胞之间细胞间粘附力减弱造成的 [5]。此外，在体外，来自 Fli-1 缺陷胚胎的巨核细胞表现出 α 颗粒数量减少、膜紊乱以及尺寸减小，这是分化不良的特征 [6,7]。
Platelet abnormality is highly penetrant in this syndrome, affecting at least 88.5% of cases [1] although severe bleeding such as intraventricular hemorrhage (IVH) is rarely reported. To date, 25 liveborn patients with 11q23 deletion syndrome diagnosed p

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